Farmacodinamia
Los medicamentos no afectan a todos los pacientes de la misma forma: una dosis que produce una marcada respuesta en un paciente puede no tener ningún efecto en otro. En algunos casos, las diferencias entre los pacientes están relacionadas con los principios farmacocinéticos y se pueden prever. En otros casos, estas diferencias no tienen una explicación fácil. No obstante, la función de los profesionales sanitarios es administrar las dosis óptimas al tiempo que evitar reacciones adversas innecesarias, aunque esto no sea una tarea fácil dada la amplia variedad de respuestas entre la población. Este capítulo examina los mecanismos por los que los fármacos producen un efecto en los pacientes y el modo en que el profesional de enfermería puede aplicar estos principios a la práctica clínica.
Conceptos clave
Los conceptos clave proporcionan un breve resumen de los aspectos más importantes de cada uno de los apartados correspondientes dentro del capítulo. Si alguno de estos puntos no está claro, acuda al apartado correspondiente para su revisión.
La farmacodinamia es el área de la farmacología que se ocupa de cómo modifica un medicamento el organismo y de las diferencias en las respuestas de los pacientes a los medicamentos.
El índice terapéutico, expresado matemáticamente como DT50 /DE50 , representa el margen de seguridad de un fármaco. Cuanto mayor sea el índice terapéutico, más seguro es el fármaco.
La relación gradual dosis-respuesta describe cómo la respuesta terapéutica a un fármaco cambia a medida que aumenta la dosis administrada.
La potencia, la dosis de medicación necesaria para producir una respuesta específica, y la eficacia, la magnitud de la respuesta máxima que un fármaco específico, son instrumentos para comparar medicamentos.
La teoría fármaco-receptor se emplea para explicar el mecanismo de acción de múltiples medicamentos.
Los agonistas, agonistas parciales y antagonistas son sustancias que compiten con los fármacos por su unión al receptor y pueden ser los responsables de interacciones entre distintos fármacos o entre fármacos y alimentos.
En el futuro, es probable que la farmacoterapia se adapte a la constitución genética de cada paciente.
Farmacodinamia y variabilidad de respuesta individual
El término farmacodinamia procede de la raíz pharmaco, «medicina», y dynamics, «cambio». En términos sencillos, la farmacodinamia hace referencia a cómo un medicamento modifica el organismo. Una definición más completa describe la farmacodinamia como la rama de la farmacología que se ocupa de los mecanismos de acción del fármaco y de la relación entre la concentración del fármaco y la respuesta del organismo.
La farmacodinamia tiene importantes aplicaciones clínicas, ya que los profesionales sanitarios deben ser capaces de prever si un fármaco producirá un cambio significativo en los pacientes. Aunque, a menudo, los profesionales inician los tratamientos aplicando las dosis estándar recogidas en una guía farmacéutica, la experiencia y la intuición suelen convertirse en la práctica empleada para determinar la dosis eficaz en un paciente concreto. El conocimiento de los índices terapéuticos, la relación dosisrespuesta y las interacciones fármaco-receptor ayudarán al profesional de enfermería a proporcionar un tratamiento seguro y eficaz.
La variabilidad en las respuestas de los pacientes a los fármacos puede entenderse mejor estudiando una curva de distribución de frecuencia. Una curva de distribución de frecuencia es una representación gráfica del número de pacientes que responden a diferentes dosis de un fármaco. En esta curva puede apreciarse el amplio rango de las dosis que produjeron respuestas en los pacientes. Algunos pacientes respondieron en dosis muy bajas del fármaco. A medida que se aumentaba la dosis, el número de pacientes que respondían era cada vez mayor. Algunos pacientes precisaron dosis muy altas para desencadenar la respuesta deseada. El punto máximo de la curva indica el mayor número de pacientes que respondieron al fármaco.
La curva no muestra la magnitud de la respuesta, sólo si hubo una respuesta cuantificable entre los pacientes. Por ejemplo, imagine que la respuesta deseada para un antihipertensivo fuera la reducción de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica. Algunos pacientes habrían experimentado esta reducción con una dosis de sólo 10 mg.
Una dosis DE50 mg habría logrado este descenso en el mayor número de pacientes; sin embargo, algunos pacientes habrían necesitado hasta 90 mg de fármaco para obtener el mismo beneficio.
La dosis que ocupa el punto medio de la curva de distribución de frecuencia representa la dosis eficaz mediana (DE50) del fármaco. La DE50 es la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica específica en el 50% de un grupo de pacientes. Las guías farmacéuticas recogen en ocasiones la DE50 como la dosis media o estándar.
La variabilidad interpersonal tiene importantes implicaciones clínicas. En primer lugar, el profesional de enfermería debe ser consciente de que la dosis media o estándar supone una respuesta terapéutica satisfactoria en sólo la mitad de la población. En otras palabras, muchos pacientes precisarán una dosis mayor o menor para un tratamiento farmacológico óptimo. Siguiendo con el ejemplo del antihipertensivo, supongamos que a un gran grupo de pacientes se le administra la dosis media DE50 mg. Algunos de estos pacientes experimentarán toxicidad porque sólo necesitaban 10 mg para lograr el descenso de la presión arterial; probablemente otros pacientes del mismo grupo no experimenten ningún descenso de la misma. Mediante la observación del paciente, la determinación de las constantes vitales y la vigilancia de los datos de laboratorio, el profesional de enfermería pone en práctica las habilidades básicas para determinar si la dosis media es eficaz en este paciente. No es suficiente con memorizar la dosis media de un fármaco; el profesional de enfermería debe conocer cuándo y cómo ajustar esta dosis para obtener una respuesta terapéutica óptima.
Índice terapéutico y seguridad
Administrar la dosis que desencadene una respuesta terapéutica óptima en cada paciente es sólo uno de los aspectos de una farmacoterapia eficaz; el profesional de enfermería también debe determinar si la dosis es segura para el paciente.
Las curvas de distribución de frecuencia también pueden emplearse para representar la seguridad de un fármaco. Por ejemplo, la dosis letal mediana (DL50), que suele determinarse en los ensayos preclínicos que se realizan como parte del proceso de desarrollo del fármaco. La DL50 es la dosis del fármaco que será letal en el 50% de un grupo de animales. Al igual que ocurre con la DE50, habrá una gran variabilidad dentro del grupo de animales; lo que puede ser una dosis inocua para un animal puede ser mortal para otro.
Para estudiar la seguridad de un fármaco específico, la DL50 se compara con la DE50. En este ejemplo, 10 mg del fármaco X constituyen la dosis eficaz media y 40 mg, la dosis letal media. La DE50 y la DL50 se emplean para calcular un importante valor farmacológico, el índice terapéutico de un fármaco, la relación entre la DL50 de un fármaco y su DE50 .
Índice terapéutico = \frac{dosis letal mediana DL50}{dosis eficaz mediana DE50}
Cuanto mayor sea la diferencia entre las dos dosis, mayor será el índice terapéutico. Básicamente, esto significa que sería necesario administrar aproximadamente cuatro veces la dosis media para que resultara letal. Así, el índice terapéutico constituye una medida del margen de seguridad del fármaco: cuanto más alto sea este valor, más seguro será el medicamento.
El fármaco Z tiene la misma DE50 que el fármaco X, pero su DL50 es diferente. El índice terapéutico del fármaco Z es sólo 2 (20 mg ÷ 10 mg). Para este fármaco, la diferencia entre la dosis eficaz y la dosis letal es muy pequeña; por tanto, su margen de seguridad es estrecho. El índice terapéutico ofrece al profesional de enfermería información práctica sobre la seguridad del fármaco y un instrumento para comparar un fármaco con otro.
Dado que no pueden realizarse estudios experimentales en humanos para determinar la DL50 , la dosis tóxica mediana (DT50) es un valor más práctico en el ámbito clínico. La DT50 es la dosis que producirá una determinada toxicidad en el 50% de un grupo de pacientes. La DT50 puede determinarse a partir de los datos obtenidos en animales o basarse en las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos en pacientes.
Respuesta terapéutica y relación dosis-respuesta
En los ejemplos anteriores, las curvas de distribución de frecuencia se empleaban para observar de forma gráfica las diferencias en las respuestas a los medicamentos dentro de una población, pero estas también resultan útiles para visualizar la variabilidad de las respuestas observadas en un único paciente.
La relación dosis-respuesta gradual es un concepto fundamental en farmacología cuya representación gráfica, se denomina curva dosis-respuesta. La observación y la cuantificación de la respuesta del paciente a diferentes dosis del fármaco permiten explicar diversas relaciones clínicas importantes.
Las tres fases distintivas de la curva dosis-respuesta reflejan los principios farmacodinámicos básicos que tienen relevancia en la práctica clínica. La fase 1 corresponde a las dosis más bajas; la condición plana de esta porción de la curva indica que el fármaco ha llegado a pocas células diana. La fase 2 es la fase ascendente de la curva; este tramo suele mostrar una relación lineal entre la cantidad de fármaco administrado y el grado de respuesta obtenido en el paciente. Por ejemplo, si se duplica la dosis, se duplica la respuesta. Este es el rango de dosis ideal para la farmacoterapia, ya que la administración de una dosis mayor logra un aumento proporcional del efecto, mientras que la disminución de la dosis logrará un efecto menor. En la fase 3 se alcanza un punto máximo o meseta en el que el aumento de la dosis del fármaco no se traducirá en una respuesta terapéutica adicional. Esto puede deberse a diversas razones. Una posibilidad es que todos los receptores del fármaco estén ocupados. También puede deberse a que el fármaco haya logrado el 100% de alivio; así, cuando se logra la desaparición de una migraña la administración de una dosis mayor no producirá más alivio. Aunque en esta fase un aumento de la dosis no consigue un mayor efecto terapéutico, sí puede producir reacciones adversas y el profesional de enfermería debe ser consciente de este hecho.
Potencia y eficacia
Dentro de una misma clase farmacológica, no todos los fármacos son igualmente efectivos en el tratamiento del trastorno. Por ejemplo, algunos antineoplásicos destruyen más células tumorales que otros, ciertos antihipertensivos logran una mayor disminución de la presión arterial y algunos analgésicos son más eficaces en el alivio del dolor intenso que otros de la misma clase. Además, fármacos de la misma clase son efectivos en dosis diferentes; un antibiótico puede ser efectivo a una dosis de 1 mg/kg, mientras que otro es más efectivo a una dosis de 100 mg/kg. Los profesionales de enfermería necesitan un método que les permita comparar los fármacos entre sí para poder administrar el tratamiento de forma eficaz.
Existen dos medios fundamentales para comparar los medicamentos de una misma clase farmacológica o terapéutica. En primer lugar, la potencia. Un fármaco más potente producirá un efecto terapéutico con una dosis menor de la que sería necesaria con otro fármaco de la misma clase. Imagine dos sustancias, el fármaco X y el fármaco Y, que producen un descenso de la presión arterial de 20 mm Hg. Si el fármaco X produce este efecto con una dosis de 10 mg y el fármaco Y con 60 mg, entonces se dice que el fármaco X es más potente. Por tanto, la potencia es una forma de comparar dos fármacos administrados de forma independiente en función de la cantidad necesaria para producir una respuesta específica. Para visualizar el concepto de potencia es útil examinar las curvas dosis-respuesta.
El segundo método empleado para comparar los fármacos se denomina eficacia y corresponde a la magnitud de la respuesta máxima que un fármaco específico puede producir.
Pero ¿qué es más importante para el éxito de la farmacoterapia, la potencia o la eficacia? Para ayudarnos a comprender estos conceptos pondremos como ejemplo un caso específico, la cefalea. El ibuprofeno (200 mg) y el ácido acetilsalicílico (650 mg) son dos analgésicos de venta libre habituales. Dado que el ibuprofeno alivia el dolor con una dosis menor, es más potente que el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, administrados a las dosis recomendadas, ambos obtienen el mismo alivio de la cefalea; por tanto, tienen la misma eficacia. No obstante, si el paciente experimenta un dolor intenso, ninguna de las dos sustancias es suficientemente eficaz como para aliviar el dolor. Habría que recurrir entonces a los analgésicos opioides, como la morfina, que tienen una mayor eficacia que el ácido acetilsalicílico o el ibuprofeno y que, por tanto, pueden tratar este tipo de dolor. Desde la perspectiva farmacoterapéutica, la eficacia es casi siempre más importante que la potencia. En este ejemplo, la dosis media no es importante para el paciente, pero el alivio de la cefalea es básico. Otro ejemplo, el paciente con cáncer está mucho más preocupado por el número de células tumorales destruidas (eficacia) que por la dosis administrada por el profesional de enfermería (potencia). Aunque el profesional oirá a menudo que un fármaco es más potente que otro, es más importante cuál es más eficaz.
Receptores celulares y acción farmacológica
Los fármacos actúan regulando o modificando procesos bioquímicos y fisiológicos existentes. Para llevar esto a cabo, el fármaco debe interactuar con sustancias químicas y moléculas específicas que se encuentran habitualmente en el organismo. Una macromolécula celular a la que un medicamento se une para desencadenar sus efectos se denomina receptor. El concepto de la unión de un fármaco a un receptor para provocar cambios químicos o fisiológicos en el organismo es una teoría fundamental en la farmacología. La teoría de los receptores explica los mecanismos por los que la mayoría de los fármacos producen sus efectos. Sin embargo, es importante comprender que estos receptores no existen en el organismo únicamente para unirse a los fármacos; su función normal es unirse a moléculas endógenas como hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento.
Aunque cualquier tipo de macromolécula puede actuar como receptor de un fármaco, la inmensa mayoría son proteínas. Un receptor puede describirse como una proteína tridimensional asociada a una membrana plasmática celular. La estructura extracelular de un receptor suele consistir en varias subunidades proteínicas dispuestas alrededor de un canal central o poro. Otros receptores consisten en multitud de segmentos transmembrana que atraviesan la membrana plasmática.
La unión del fármaco y su receptor es específica, similar a la de una llave y su cerradura, y pequeños cambios en la estructura del fármaco o de su receptor pueden debilitar o incluso impedir la unión entre las dos moléculas. Una vez efectuada esta unión, los fármacos pueden desencadenar una serie de procesos dentro de la célula conocidos como mensajeros secundarios, como la conversión de la adenosina trifosfato (ATP) en monofosfato cíclico de adenosina (AMP cíclico), la liberación de calcio intracelular o la activación de proteínas G específicas y enzimas asociadas. Estas cascadas bioquímicas estimulan o inhiben una actividad normal de la célula y de esta forma inician la acción del fármaco.
No todos los receptores se localizan en las membranas plasmáticas; algunos son moléculas intracelulares como el ADN o las enzimas citoplasmáticas. La interacción con este tipo de receptores permite a los medicamentos inhibir la síntesis proteica o regular procesos como el metabolismo o la replicación celular. Algunas sustancias que se unen a componentes intracelulares son los fármacos esteroideos, las vitaminas y las hormonas.
Los receptores y los mecanismos de acción asociados son extremadamente importantes en la terapéutica. En la actualidad, se están descubriendo subtipos de receptores y se están desarrollando nuevos medicamentos más rápidamente que en cualquier otro momento de la historia. Estos subtipos permiten «afinar» la farmacología. Así, los primeros medicamentos con acción sobre el sistema nervioso autónomo actuaban sobre todos los receptores autónomos. Se descubrió entonces que existían en el organismo dos tipos básicos de receptores, alfa y beta, y se desarrollaron fármacos que actuaban únicamente sobre uno de los dos tipos de receptores. El resultado fue un mecanismo de acción más específico y menos reacciones adversas. Más tarde, se descubrieron diferentes subtipos de receptores alfa y beta, entre ellos alfa-1, alfa-2, beta-1 y beta-2, que permitieron una especificidad aún mayor en la farmacoterapia.
En los últimos años, los investigadores han seguido dividiendo y redefiniendo estos subtipos. Es probable que la investigación sobre los receptores acabe suponiendo el desarrollo de nuevos medicamentos que activen receptores muy específicos y, por tanto, con mecanismos de acción directos que eviten reacciones adversas innecesarias.
Algunos fármacos son independientes de receptores celulares. En su lugar, se asocian con otros mecanismos, como cambios en la permeabilidad de las membranas celulares, inhibición de la excitabilidad de las membranas o modificación de la actividad de las bombas celulares. Acciones como estas suelen describirse como respuestas celulares inespecíficas. El alcohol etílico, los anestésicos generales y los diuréticos osmóticos son ejemplos de sustancias que actúan mediante mecanismos inespecíficos.
Tipos de interacción entre el fármaco y su receptor
Cuando un fármaco se une a un receptor pueden producirse diversos efectos terapéuticos. En términos sencillos, se estimula o se inhibe una actividad específica de la célula. Sin embargo, el mecanismo bioquímico responsable del efecto terapéutico puede ser extremadamente complejo. En algunos casos, se desconoce el mecanismo de acción.
Cuando el fármaco se une a su receptor, puede desencadenar una respuesta que imite el efecto de la molécula reguladora endógena. Por ejemplo, cuando se administra el fármaco betanecol, este se une a los receptores de la acetilcolina del sistema nervioso autónomo y produce la misma acción que este neurotransmisor. Un fármaco que produce el mismo tipo de respuesta que una sustancia endógena se denomina agonista. En ocasiones, los agonistas logran una respuesta máxima mayor que la sustancia química endógena. El término agonista parcial describe un medicamento que produce una respuesta más débil o menos eficaz que un agonista.
Otra posibilidad es que el fármaco se una al receptor y evite que la sustancia endógena actúe, en cuyo caso el fármaco se califica como antagonista. A menudo los antagonistas compiten con los agonistas por los lugares de unión al receptor. Por ejemplo, la atropina compite con la acetilcolina por receptores específicos del sistema nervioso autónomo. Si la dosis es suficientemente alta, la atropina inhibirá los efectos de la acetilcolina ya que la acetilcolina no podrá unirse a sus receptores.
No todos los tipos de antagonismo están asociados a receptores. Existen antagonistas funcionales que inhiben los efectos de un agonista, no compitiendo por un receptor, sino modificando los factores farmacocinéticos. Por ejemplo, los antagonistas pueden ralentizar la absorción de un fármaco o aumentar su metabolismo o su eliminación, lo que acelerará la salida del fármaco del organismo. La relación entre los agonistas y los antagonistas explica muchas de las interacciones farmacológicas que tienen lugar en el organismo.
Farmacología del futuro: tratamiento farmacológico individualizado
Hasta hace poco, se pensaba que cada fármaco suponía el mismo tratamiento seguro y eficaz para todos los pacientes. Desafortunadamente, un porcentaje significativo de la población desarrolla efectos secundarios inaceptables a algunos fármacos o bien no responde en absoluto. En la actualidad, muchos científicos y clínicos descartan el planteamiento «uno para todo» del tratamiento farmacológico, diseñado para tratar a toda una población sin abordar la variación interpersonal.
Con la llegada del Proyecto Genoma Humano y otros avances médicos, los farmacéuticos esperan que en el futuro los fármacos puedan ajustarse a pacientes que posean similitudes genéticas específicas. En el pasado, las respuestas impredecibles e inexplicables se denominaban respuestas idiosincráticas. Se espera que la realización de una prueba de ADN antes de la administración del fármaco pueda prevenir algún día estos efectos secundarios idiosincráticos.
La farmacogenética es el área de la farmacología que estudia el papel de la herencia genética en la respuesta farmacológica. El mayor avance realizado en este campo ha sido la identificación de sutiles diferencias genéticas en las enzimas encargadas de la metabolización de los fármacos. Estas diferencias son, en gran medida, responsables de la toxicidad farmacológica. Se espera que el empleo de información farmacogenética posibilite algún día el tratamiento farmacológico individualizado. Aunque los tratamientos basados en la respuesta del paciente según su genética pueden no ser rentables en este momento, la farmacogenética puede cambiar radicalmente la forma de practicar la farmacoterapia en el futuro.