01. Respuesta inmunitaria

El cuerpo humano se encuentra expuesto de manera constante a microorganismos con potencial dañino y a sustancias extrañas. Por ende, ha desarrollado un sistema completo compuesto por mecanismos complementarios e interrelacionados para defenderse contra la invasión por bacterias, virus y otras sustancias extrañas. Mediante el reconocimiento de patrones moleculares, el sistema inmunitario puede distinguir al organismo de estas sustancias extrañas y es capaz de discriminar entre los agentes potencialmente dañinos de aquellos que no lo son. Además, puede defenderse de células y moléculas anómalas que se desarrollan de manera periódica. La piel y sus capas epiteliales, junto con los procesos inflamatorios normales del organismo, constituyen la primera línea de defensa del cuerpo y le confieren una inmunidad innata o natural al hospedero. Una vez que estas barreras protectoras son rebasadas, el organismo depende de una segunda línea de defensa para erradicar la infección que generan los organismos invasores, conocida como respuesta inmunitaria adaptativa. Se da con lentitud, pero permite el desarrollo de anticuerpos que tienen como blanco a microorganismos y sustancias extrañas específicos en caso de que se suscite una segunda exposición.

La inmunidad se define como la capacidad del organismo para defenderse contra patógenos específicos, sustancias extrañas o ambos, al iniciarse algún proceso de enfermedad. La respuesta multidimensional de los distintos sistemas de defensa del organismo se conoce como respuesta inmunitaria. Algunas de estas respuestas se activan casi de manera inmediata, mientras que otras se desarrollan con lentitud. Es la interacción coordinada de estos mecanismos la que permite al cuerpo humano mantener una homeostasis interna normal. Sin embargo, cuando estos mecanismos se deprimen o muestran actividad excesiva, se vuelven responsables de muchos de los procesos fisiopatológicos que se encuentran en el ámbito de la atención de la salud.

La inmunidad innata y la inmunidad adaptativa son procesos complementarios que actúan para proteger al organismo. La inmunidad innata, la primera línea de defensa del cuerpo, se activa en forma temprana y con más rapidez, en respuesta a las sustancias extrañas, mientras que la inmunidad adaptativa suele activarse en forma tardía, a menos que el hospedero haya tenido una exposición previa (tabla 13-1).

Los mecanismos inmunitarios innatos conservados resultan esenciales para dar inicio a la respuesta inmunitaria adaptativa, por tanto, a una respuesta inmunitaria exitosa, que depende de la cooperación entre los 2 sistemas. Las células dendríticas son un componente fundamental, tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa, y sirven como vínculo entre las 2 respuestas inmunitarias, por efecto de la liberación de sustancias que derivan de esas células, como las citocinas y las quimiocinas. En consecuencia, las células de la inmunidad innata son capaces de transferir información importante sobre las características clave del microorganismo invasor o de la sustancia extraña a los linfocitos B y T que participan en la inmunidad adaptativa. La respuesta inmunitaria adaptativa también tiene capacidad de incrementar su eficiencia al reclutar y activar fagocitos y moléculas adicionales del sistema inmunitario innato. Así, cada sistema resulta esencial para una respuesta inmunitaria efectiva y trabaja en concierto en la lucha contra la infección.

Citocinas y su papel en la inmunidad

La capacidad de las células del sistema inmunitario innato y del sistema inmunitario adaptativo para comunicarse información esencial por efecto del contacto directo entre ellas y desencadenar respuestas efectoras terminales depende de la secreción de moléculas solubles, con actividad biológica y acción corta, y se denominan citocinas. Éstas, son un componente esencial de los mecanismos de defensa del hospedero y el medio principal por el que interactúan las células de la inmunidad innata y la adaptativa. Las quimiocinas son un subgrupo de citocinas constituidas por moléculas proteicas pequeñas que participan tanto en las respuestas inmunitarias como en lasinflamatorias. Son responsables de dirigir la migración leucocitaria hacia regiones de lesión y sitios en los que dan inicio las respuestas inmunitarias primarias, como los ganglios linfáticos, el bazo, las placas de Peyer y las amígdalas 2 . La fuente y la función de las citocinas principales que participan en la inmunidad innata y la adaptativa se resumen en la tabla 13-2.

Propiedades generales de las citocinas

Las citocinas son proteínas de peso molecular bajo con funciones reguladoras y actividad proinflamatoria o anti-inflamatoria, a las que sintetizan células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, y que median muchas acciones de esas células. La mayoría de las citocinas con relevancia funcional la constituyen las interleucinas (IL), los interferones (IFN) y el factor de necrosis tumoral α (FNT-α). Las citocinas generan sus respuestas al unirse a receptores específicos en sus células blanco y activan receptores acoplados a proteínas G.

Las IL son sintetizadas por macrófagos y linfocitos, en respuesta a la presencia de algún microorganismo invasor o la activación del proceso inflamatorio. Su principal función consiste en potenciar la respuesta inmunitaria adquirida por medio de la alteración de la expresión molecular, la inducción de la maduración leucocitaria, el incremento de la quimiotaxis leucocitaria, y la supresión o potenciación general del proceso inflamatorio. Los IFN son citocinas que protegen de manera primordial al hospedero contra las infecciones virales y desempeñan un papel en la modulación de la respuesta inflamatoria. Los IFN son específicos del tipo celular, así IFN-α y el IFN-β son sintetizados sobre todo por macrófagos, en tanto que el IFN-γ es producido sobre todo por los linfocitos T. El FNT-α, citocina que constituye por sí misma una clase, es uno de los mediadores más importantes de la respuesta inflamatoria, y se sintetiza en los macrófagos cuando los receptores tipo Toll (RTT) de superficie reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) en la superficie de los microorganismos.

El FNT-α actúa como un pirógeno endógeno (generador de fiebre) e induce la síntesis de sustancias proinflamatorias en el hígado. Ante una exposición prolongada, tiene la capacidad para inducir coagulación intravascular, con la generación subsecuente de trombosis.

No obstante las variadas funciones de las citocinas, todas comparten ciertas propiedades importantes. Todas se secretan por períodos breves y autolimitados. Rara vez se almacenan como moléculas preformadas, y más bien se sintetizan por medio de la transcripción, como consecuencia de la activación celular. Las acciones de las citocinas son muchas veces pleiotrópicas, lo que significa que tienen capacidad para permitir que una sola citocina actúe sobre distintos tipos de células. Por ejemplo, la IL-17 se sintetiza en las células T cooperadoras tipo 17 (T₁₇H) y actúa sobre distintos tipos de células, entre otros, leucocitos, células epiteliales, células mesoteliales, células del endotelio vascular y fibroblastos. Como consecuencia, las células T₁₇H desempeñan un papel fundamental en la defensa del hospedero contra los patógenos que infiltran la barrera mucosa. Si bien el pleiotropismo permite a las citocinas mediar distintos efectos, limita en gran medida su utilización con fines terapéuticos, puesto que generan numerosos efectos colaterales indeseables. El término redundancia hace referencia a la capacidad de distintas citocinas para estimular funciones de tipo biológico idénticas o sobrepuestas. Por efecto de esta redundancia, los antagonistas contra una sola citocina pudieran carecer de efectos funcionales, toda vez que es factible una compensación mediada por otras citocinas.

Además de tener cualidades pleiotrópicas y redundantes, las citocinas pueden tener una actividadamplia. Por esta razón, distintos tipos de células son capaces de sintetizar una misma citocina. Por ejemplo, la IL-1 es una citocina proinflamatoria que se produce sobre todo en macrófagos, pero puede sintetizarse en casi todos los leucocitos, células endoteliales y fibroblastos. Las citocinas también actúan para dar inicio a funciones en cascada, proceso en que una citocina influye sobre la síntesis y las acciones de otras. Con frecuencia la segunda y la tercera citocinas pueden mediar los efectos biológicos de la primera. Estos efectos pueden ser locales, presentarse sobre una sola célula o un grupo de células en el área que circunda a la célula efectora, o ser sistémicos luego de que las citosinas son secretadas al torrente sanguíneo y transportadas hasta su sitio de acción. El FNT-α es un ejemplo de citocina con efectos sistémicos de gran alcance. Las citocinas también pueden fungir como antagonistas, para inhibir la acción de otras citocinas y, en consecuencia, actuar como citocinas antiinflamatorias. La IL-110 es una citocina anti-inflamatoria que genera una regulación negativa sobre las respuestas inflamatorias y de la inmunidad adaptativa.

Quimiocinas

Son moléculas proteicas pequeñas (70 a 130 aminoácidos) que participan en las respuestas celulares inmunitarias e inflamatorias, y que durante la respuesta inmunitaria actúan para controlar la migración de los leucocitos hasta su sitio de acción principal. Existen 4 clases distintas de quimiocinas: (C, CC, CXC y CX3C), que se designan según el número y la ubicación de los residuos de cisteína en el aminoácido terminal de la proteína. En la actualidad se han identificado 48 moléculas de quimiocinas diferentes en las 4 clases. La vasta mayoría se define, ya sea como una quimiocina CC o CXC. Las quimiocinas CC tienen las primeras 2 moléculas de cisteína en adyacencia; en tanto, estas moléculas se encuentran separadas por un aminoácido en las quimiocinas CXC. Las quimiocinas CC atraen monocitos, linfocitos y eosinófilos hacia los sitios de inflamación crónica. Las quimiocinas CXC atraen a los neutrófilos hacia los sitios de inflamación aguda.

Las quimiocinas se denominan con base en su estructura, y a su nombre se agrega una letra «L» y el número de su gen (ej. CCL1, CXCL1). De igual forma, los receptores de quimiocinas se denominan con base en su estructura, y se les agrega una letra «R» y un número (ej. CCR1, CXCR1). Se han descrito la estructura y función de 6 receptores para quimiocinas CXC (CXCR) y 10 para CC (CCR). Las quimiocinas se comunican con sus células blanco mediante la activación de receptores acoplados a proteínas G que son sensibles a la toxina pertussis y que, en consecuencia, son capaces de activar distintas poblaciones de leucocitos para así controlar la migración de las células inmunitarias hacia sus sitios de acción, según las necesidades existentes. La mayoría de los receptores reconoce más de una quimiocina y, casi todas, las quimiocinas reconocen más de un receptor. La unión de una quimiocina a un receptor puede dar origen a la inhibición o la activación, y una misma quimiocina puede actuar como activadora sobre un tipo de receptor y como inhibidora en otro. Las quimiocinas están relacionadas con distintas enfermedades agudas y crónicas, entre otras, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), el asma alérgica y la bronquitis crónica, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la infección por VIH. También juegan un papel en la respuesta inmunitaria del organismo contra las células cancerosas, mediante la regulación positiva de CCL21 y otras quimiocinas por la acción de células T activadas y otras proteínas de origen tumoral.

Factores estimuladores de colonias

Los factores estimuladores de colonias (CMH) incluyen a un subgrupo de citocinas que participa en la hematopoyesis al estimular a las células troncales pluripotenciales de la médula ósea y a las células progenitoras o precursoras para producir grandes números de plaquetas maduras, eritrocitos,linfocitos, neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos y células dendríticas (CDN). Los CMH se designan con base en el tipo de célula blanco sobre el que actúan (tabla 13-2).

Los macrófagos, las células endoteliales y los fibroblastos sintetizan factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CMH) durante los períodos de estrés e inflamación, en los que favorece el crecimiento y la maduración de los neutrófilos.

El factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CMH) actúa sobre las células progenitoras de granulocitos y monocitos para dar origen a monocitos, neutrófilos y CDN, en tanto que el factor estimulador de colonias de monocitos (M-CMH) estimula la célula progenitora fagocítica mononuclear. Aunque los CMH son necesarios para la producción y maduración normal de las células hemáticas, su excesiva producción tiene que ver con distintos procesos patológicos y con el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica refractaria a los corticoesteroides.

Estudios en animales relacionaron la función anómala de los macrófagos y la disfunción subsecuente del G-CMH con el desarrollo de neutrofilia.

En la práctica clínica, el CMH recombinante se está utilizando para incrementar las tasas de éxito de los trasplantes de médula ósea. La disponibilidad de CMH y citocinas recombinantes ofrece la posibilidad de contar con varios tratamientos clínicos en los que la estimulación o la inhibición de la respuesta inmunitaria o la producción de células resultan deseables.