Consejo Genético Y Diagnóstico Prenatal

Consejo genético

A. Definición

El consejo genético se define como el estudio que se realiza a través de la valoración clínica y pruebas especializadas (bioquímicas, citogenéticas, radiológicas, moleculares…) para saber si existe riesgo de que en una familia pueda repetirse, o bien aparecer por primera vez, alguna enfermedad hereditaria. Este consejo genético puede ser previo o a posteriori.

En el primer caso, el consejo se imparte cuando, dentro de una familia, existe el antecedente de uno o más casos con alguna alteración que puede ser hereditaria y en relación con la cual se consulta con el fin de evitar su aparición.

El segundo se da tras al nacimiento del niño afectado. En este caso, el estudio deberá explicar cuál será la evolución del defecto o enfermedad, así como sobre el manejo terapéutico, dietético o de rehabilitación.

Según la American Society of Human Genetics, sus objetivos son:

• Informar sobre el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del trastorno genético.
• Permitir la comprensión del mecanismo hereditario y la probabilidad o riesgo de otros familiares.
• Plantear las alternativas reproductivas al riesgo de recurrencia.
• Favorecer la elección individual de opciones aceptables, según la percepción personal del riesgo, los objetivos y valores.
• Facilitar la adaptación a la presencia del trastorno y a su riesgo de recurrencia.

Se trata, por tanto, de un proceso complejo que integra componentes clínicos, psicológicos, educativos y éticos.

La comunicación de riesgo es un proceso educativo, por medio del cual, el consejero genético intenta explicar cómo se hereda una enfermedad genética y qué probabilidad hay de que pueda pasarse a los hijos.

Por todo esto, es fundamental que antes de la realización de un test para el diagnóstico genético de una enfermedad, se realice el consejo genético con el paciente. Éste tiene derecho a decidir si quiere o no saber si padece una enfermedad. Se evaluará si es correcta la aplicación del test considerando diferentes aspectos como la relación coste/beneficio. También se informará de las consecuencias médicas y psicológicas que puede conllevar los resultados del test para el individuo y sus familiares (consejo genético propiamente dicho).

Se realizará una anamnesis dirigida a la búsqueda de enfermedades hereditarias. En caso necesario se derivarán para su correspondiente estudio genético.

B. Motivos para solicitar el consejo genético

• Cuando hay historia familiar de algún padecimiento genético conocido o alguna condición patológica recurrente.
• Ante malformaciones que se detecten tras el nacimiento, ya sean únicas o múltiples y de cualquier parte del cuerpo.
• Alteraciones metabólicas que se presenten en el recién nacido o en el lactante dentro de las primeras horas o semanas de vida, con manifestaciones muy diversas, como hipotonia (flacidez del cuerpo), olor poco “usual”, vomito persistente, dificultad para ganar peso, dificultad respiratoria, ictericia (color amarillento de la piel), hepatomegalia (hígado aumentado del tamaño), letargia, coma, sangrado sin causa aparente y, en algunas ocasiones, crisis convulsivas (movimientos anormales involuntarios) de difícil control.
• Retraso mental o retraso en el desarrollo o también cuando este último se asocia a signos dismórficos menores.
• Talla baja o alteraciones del crecimiento.
• Genitales ambiguos o desarrollo sexual anormal.
• Infertilidad, esterilidad o pérdida fetal.
• Cuando una mujer pretende conseguir un embarazo con 35 años o más; así como ante determinados estados maternos sistémicos como la desnutrición, epilepsia y diabetes mellitus.
• Cuando existe consanguinidad positiva (parejas entre familiares).
• Cuando se sabe si se es portador de algún padecimiento genético relativamente frecuente, como la fibrosis quística.
• Enfermedades genéticas degenerativas de inicio en la edad adulta, como la Corea de Huntington.
• Problemas de conducta de origen genético, como la esquizofrenia.
• Cuando se ha estado expuesto a agentes potencialmente mutagénicos o teratógenos.

C. Diagnóstico molecular

Está estrechamente relacionado con el consejo genético. Una vez conocida la enfermedad, el diagnóstico molecular nos ofrece información sobre el tipo de variable que la enfermedad tiene y, por tanto, como va a evolucionar. Es por ello muy útil para el diagnóstico temprano de la enfermedad. La excepción es ocupada por los casos en los que la expresión génica es variable, donde la definición de la mutación causante de la enfermedad genética no predice la gravedad de la misma. Sin embargo, la información aportada por un diagnóstico molecular normalmente no es usada para elegir la terapia, puesto que ésta actúa sobre el fenotipo y el diagnóstico molecular nos ofrece información sobre el genotipo asociado con la enfermedad.

Los genetistas tienen un papel primordial en este tipo de procesos, ya que, una vez que se obtiene el resultado de las pruebas moleculares, deben interpretar lo que esto significa para el individuo y dar la posible solución. En muchos casos, el resultado de la prueba es dado de manera directa al individuo, y este no sabe lo que realmente significa, ni las implicaciones que podría tener.

D. Objetivos del control prenatal

La mujer embarazada ha de acudir lo más pronto posible al control prenatal, siempre antes de las 12 semanas. Las mujeres que acuden precozmente y de forma regular al control prenatal, obtienen mejores resultados en términos de salud maternal y neonatal. Los objetivos del control prenatal son:

• Mantener la salud física y psíquica de la mujer gestante.
• Valorar la evolución del crecimiento y desarrollo fetal.
• Detectar y tratar precozmente los problemas médicos, sociales y psicológicos.
• Ofrecer a la embarazada y a su familia una educación sanitaria que genere un ambiente favorable para el desarrollo y acogida del RN.
• Prestar apoyo psicológico a la gestante y su pareja.
• Orientar a la mujer gestante sobre los servicios de salud.

El control prenatal debería ser:

• Precoz: preferiblemente ha de iniciarse en el primer trimestre.
• Periódico: según la frecuencia descrita más adelante.
• Completo: cumpliendo con los contenidos totales para garantizar su eficacia.
• De amplia cobertura: intentando llegar a toda la población, especialmente a la más vulnerable.

La frecuencia de las visitas varía según los protocolos establecidos, no obstante existen unas recomendaciones sobre la frecuencia mínima de las visitas:

• Una visita cada 4-6 semanas hasta las 36 semanas de gestación.
• Una visita cada 1-3 semanas desde la 37 a las 40 semanas.
• 1-3 veces por semana a partir de las 41 semanas.

La mujer que presenta complicaciones médicas u obstétricas del embarazo puede necesitar una vigilancia más estrecha, en esta situación el intervalo entre las consultas está determinado por la naturaleza y gravedad del problema.

Diagnóstico prenatal

A. Definición

El diagnóstico prenatal es el conjunto de técnicas disponibles para conocer la adecuada formación y el correcto desarrollo del feto antes de su nacimiento. Cada gestante debe ser estudiada e informada de forma individual, aplicando los métodos diagnósticos adecuados al caso concreto.

Para comprender mejor estos medios diagnósticos los hemos dividido en dos grandes grupos:

1. Técnicas no invasivas

• Clínica. Existen una serie de situaciones, tras elaborar el historial de la paciente, en las que podría ya indicarse la realización de alguna de las pruebas invasivas que detallaremos más adelante: edad materna avanzada, antecedentes de embarazos con anomalías o retardo mental, progenitores portadores de alguna anomalía cromosómica, antecedentes familiares de malformaciones, etc.
• Test de ADN fetal en sangre materna. Se realiza a partir de la semana 10, con la capacidad de conocer en 2 semanas el riesgo de padecer la Trisomía 21 (Síndrome de Down), la Trisomía 18 (Síndrome de Edwards) y la Trisomía 13 (Síndrome de Patau) y anomalías relacionadas con los cromosomas X y el Y, como el Síndrome de Turner y el Síndrome de klinefelter. Con una simple toma de la sangre de la madre, se obtiene una cantidad de ADN fetal que se puede identificar y cuantificar mediante un proceso tecnológico avanzado, la secuenciación masiva. Se obtiene finalmente un análisis estadístico de padecer alguna de estas anomalías descritas. La sensibilidad o fiabilidad de la prueba es muy alta, pues tiene índices de detección superiores al 99 % con índices de falsos positivos tan bajos como 0,1 %. Es útil en embarazos múltiples y puede ser aplicado en todas las gestaciones conseguidas tras tratamientos de reproducción asistida, incluidas los casos de ovodonación.
• Analítica. Entre la semana 9 y 12, pueden cuantificarse dos proteínas del embarazo. La Beta-HCG y la PAPP-A (proteína plasmática A), cuyo aumento o disminución, está relacionado con la aparición de algunas enfermedades cromosómicas.
• Ecografía. La ecografía es el método de exploración imprescindible en el ámbito del diagnóstico prenatal (Fig. 80).

Tiene unos momentos clave de aplicación:

• En el primer trimestre. Nos permite detectar algunas imágenes consideradas “marcadores de cromosomopatías”. La más válida y aceptada en los últimos años es la conocida como ìtranslucencia nucalî, estructura visualizable en el dorso del feto entre la semana 11 y 14. Si supera ciertas dimensiones (3 mm), deberíamos ofrecer la realización de prueba invasiva. Igualmente importante es visualizar el ìhueso nasalî, pues su ausencia se ha relacionado con el Síndrome de Down.

• En el segundo trimestre. Especialmente alrededor de la “semana 20”, es la época más adecuada para el diagnóstico de la mayoría de malformaciones de tipo anatómico. Debe practicarse por personal especialmente cualificado, preparado y acreditado para este tipo de ecografías. Igualmente se requieren equipos eccográficos de alta definición, dotados de tecnología como el Doppler Color y la Tridimensión, que nos permiten descubrir detalles muy precisos de toda la anatomía fetal.

• Estudios combinados. Es el llamado Test Combinado del primer trimestre o EBA-Screening (Screening Ecográfico y Bioquímico de Aneuploidías). Consiste en la combinación y estudio informatizado para calcular un índice de riesgo de enfermedad cromosómica (especialmente del Síndrome de Down), empleando la edad de la gestante, marcadores analíticos (los dos comentados anteriormente) la medida de la translucencia nucal. Los resultados tienen una tasa de detección cercana a un 90 %, con una aceptable tasa de falsos positivos de un 3 %.

2. Técnicas invasivas

• Diagnóstico Genético Preimplantacional (D.G.P.).
• Biopsia Corial. Tiene como objetivo la obtención de tejido placentario, por vía abdominal o por vía transcervical, para el estudio de los cromosomas fetales, o estudios más sofisticados como el ADN o enzimas fetales. Presenta una ventaja clara respecto a la amniocentesis: su realización es más precoz, en las semanas 11 y 12, con una tasa de complicaciones similar.
• Amniocentesis. Consiste en la obtención de líquido amniótico que rodea al feto mediante una punción a través del abdomen materno. Se realiza entre las semanas 15 y 18. El avance en el área de la Biología Molecular ha hecho posible la detección de alteraciones cromosómicas específicas en las células del líquido amniótico. Esta técnica conocida como Hibridación In Situ Fluorescente (FISH), nos permite en el plazo de 24-48 horas, y con la misma técnica de recogida de líquido amniótico y misma cantidad de muestra, realizar un análisis para los cromosomas implicados más frecuentemente en las alteraciones numéricas en recién nacidos.
• Funiculocentesis. Es la obtención de sangre fetal, mediante la punción de un vaso umbilical guiada por ecografía. Se practica a partir de la semana 19-20. Es una técnica con indicaciones mucho más selectivas, siendo útil para el estudio rápido de cromosomas fetales y para confirmar infecciones o enfermedades graves del feto.

Objetivos del diagnóstico prenatal

El objetivo del diagnóstico prenatal es identificar a las gestaciones con alto riesgo de defectos congénitos fetales. Detectar toda anomalía del desarrollo morfológico estructural, funcional o molecular con la mayor antelación posible.

C. Defectos susceptibles de cribado prenatal

a. Anomalías estructurales

El cribado de las anomalías estructurales fetales se debe basar en la exploración ecográfica de diagnóstico prenatal realizada entre la 18ª y 20ª semanas de gestación, así como en la determinación de los niveles de alfa-fetoproteína, que deben utilizarse como indicadores de defectos de anomalías estructurales, especialmente defectos del cierre del tubo neural.

b. Cromosomopatías

Para el diagnóstico de las cromosomopatías fetales se utilizará el estudio citogenético de células fetales. Es fundamental seleccionar a las mujeres con un nivel de riesgo que justifique la utilización de procedimientos diagnósticos invasivos para obtener material celular y realizar el cariotipo fetal. La elección del método de cribado de las cromosomopatías, su utilización de forma aislada o combinada, así como su nivel de implantación, varía considerablemente entre las Comunidades Autónomas e incluso, dentro de éstas, entre las diferentes áreas de asistencia sanitaria.

c. Enfermedades monogenéticas hereditarias

Cuando existen antecedentes de enfermedades monogenéticas lo ideal sería la identificación de los portadores antes del inicio de la gestación, para establecer las pruebas más indicadas en el diagnóstico de la enfermedad. Es obvio que en este caso la determinación como caso de riesgo queda establecida por los antecedentes.

D. Criterios de inclusión

Los criterios para la inclusión de la población en los distintos métodos de cribado pueden ser tanto clínicos como epidemiológicos (edad materna mayor de 35 años, progenitor portador de una anomalía cromosómica, antecedentes de gestación previa con cromosomopatía, abortos de repetición o muerte fetal sin causa conocida).

Consejo reproductivo

El consejo genético reproductivo se orienta a parejas con dificultades para concebir. Estas parejas presentan en ocasiones un mayor riesgo genético que otras parejas de edad y hábitos similares. En el consejo genético reproductivo, se valoran los riesgos a través de diferentes pruebas, pruebas tales como el FISH en espermatozoides o el estudio de fragmentación del ADN. Estas dos pruebas, además, nos van a hablar de pronóstico a la hora de enfrentarnos a un tramiento de reproducción asistida y ayudan, a su vez, a la elección del tratamiento más adecuado. Cuando el riesgo es elevado, puede ser útil el análisis genético de los embriones o diagnóstico genético preimplantacional, que nos permite diferenciar entre los embriones normales y los que presentan algún desequilibrio o alteración genética, y así transferir con mayores garantías de que la gestación llegue a buen término.

Estas pruebas se suelen realizar en centros de reproducción asistida o en laboratorios de ADN donde realizarán todas las pruebas necesarias para determinar cual es la situación, y que caminos se deben tomar para alcanzar el objetivo.

Nociones básicas de genética

A. Herencia, genes y cromosomas

La mínima unidad viva es la célula. Los organismos pueden ser unicelulares como las bacterias, los hongos o las algas, o pluricelulares como las plantas y los animales. Las características de un organismo están determinadas por la estructura y función de las células que lo constituyen. Así, para determinar cómo los genes dictan las características fundamentales de las especies y cómo contribuyen a las variaciones dentro de una misma especie, es necesario situar a los genes y sus acciones dentro del contexto celular. Dicho de otra forma, necesitamos conocer la naturaleza del material genético, su ubicación en la célula, y el modo en que lleva a cabo su función.

B. ¿Cómo se organiza el material genético en la célula?

La dotación completa del ácido desoxirribonucleico (ADN) de un organismo se denomina genoma. Está compuesto por largas moléculas de ADN, que son, en definitiva, los principales componentes de los cromosomas. Cada cromosoma está compuesto por una única molécula de ADN portadora de muchos genes. Los genomas de la mayoría de organismos procariotas consisten en un único cromosoma, mientras que los genomas de los eucariotas están formados por varios o muchos cromosomas. En eucariotas, la mayor parte de los cromosomas están en el núcleo, pero tanto los cloroplastos como las mitocondrias contienen un tipo especial de cromosoma.

Hay que considerar además la existencia de moléculas de ADN que no forman parte del genoma de un organismo. Las células de muchos procariotas y algunos eucariotas contienen moléculas de ADN que no forman parte del genoma de un organismo. Las células de muchos procariotas y algunos eucariotas contienen moléculas de ADN accesorias llamadas plásmidos. Estas moléculas de ADN plasmídico portan genes necesarios para su propia propagación, de modo que se denominan genomas plasmídicos. Por otra parte, los virus, aunque no son organismos, contienen sin embargo sus propias series de genes y también nos referimos a ellos como genomas.

Los genomas de todos los organismos, todos los plásmidos y la mayoría de los virus están formados por moléculas de ADN. Ese ADN lleva la información genética que se transmitirá de una generación a otra de células. Es un proyecto para la producción de proteínas, tanto estructurales como funcionales (enzimas). Si el ADN de una célula pudiese ser desenredado y estirado, tendría una longitud de más de dos metros. La estructura, sin embargo, está formada por dos moléculas dispuestas como dos escaleras de caracol, rodeándose una a otra. La columna vertebral de cada espiral está compuesta de un azúcar denominado desoxirribosa. Uno de los cuatro ácidos nucleicos está unido a cada azúcar; los ácidos forman pares a través de la escalera hacia la cadena complementaria para constituir doble hélice, y siempre se emparejan del mismo modo: Adenina (A) con Timina (T) y Citosina (C) con Guanina (G). Cuando se divide una célula, el ADN se replica. La doble hélice se separa mientras una nueva cadena de cada una de las viejas cadenas se sintetiza.

C. Concepto de ADN

La manera más fácil de considerar la función del ADN es por analogía. Se piensa en el ADN como si fuera un lenguaje. Un gen es una frase, mientras que un cromosoma es una carta metida en un sobre. Para la replicación la información que lleva el ADN debe transcribirse a otro lenguaje para poder ser leído; ese lenguaje es el ácido ribonucleico (ARN). Cada gen se transcribe individualmente al ARN por una disposición compleja de enzimas altamente específicos.

El ARN es una molécula estrechamente relacionada con el ADN, pero mucho menos estable. El ADN y el ARN se “leen” en grupos de tres ácidos nucleicos denominados codones, cada codón designa a un aminoácido. Ya que hay cuatro ácidos nucleicos y se leen en grupos de tres, hay 64 combinaciones posibles.

A continuación, diferentes enzimas en la célula traducen el ARN en proteína, lo que proporciona a la célula estructura y función. Una proteína ausente o no funcional puede provocar que la célula sea incapaz de llevar a cabo su tarea o que muera prematuramente. Este defecto molecular puede causar un defecto físico; por ejemplo, la distrofia muscular es un defecto de un solo gen que hace que las células musculares no funcionen de forma adecuada. Esta analogía ayuda a explicar las razones por las cuales las inversiones, deleciones y translocaciones producen anomalías: éstas son disposiciones de fragmentos de cromosomas que no pueden leerse con un sentido.

Más de 100.000 genes de los cromosomas humanos proporcionan códigos para el ARN y producen proteínas y enzimas, y es en estos genes estructurales en los que parecen producirse los defectos congénitos conocidos y donde las nuevas mutaciones tienen su efecto. La posición de un gen específico en un cromosoma se denomina locus. El resto del ADN parece tener un papel regulador o participar en la reproducción y recombinación de los cromosomas.

El estudio microscópico de los cromosomas a finales del siglo XIX resolvió la cuestión del número de cromosomas que poseía una amplia serie de especies vegetales y animales. En otros casos como en el ser humano se tropezó con algunas dificultades. El hombre tiene un número bastante grande de cromosomas pequeños de morfología similar, y es difícil preparar las células para este estudio. A comienzos del siglo actual, en la mayoría de los estudios se llegó a la conclusión de que los seres humanos tenían un número diploide de 48 y un número haploide de 24 cromosomas. Sin embargo, en 1956, JH. Tijo y A. Levan, estudiaron los cromosomas de embriones abortados y obtuvieron pruebas concluyentes de que las células diploides humanas contenían 46 cromosomas. Poco después, otros investigadores confirmaron esto mismo y demostraron que las células haploides de los tejidos testiculares tenían 23 cromosomas. Por lo tanto, a raíz de estas investigaciones, se puede concluir que en el ser humano el número de cromosomas diploides (2n) es de 46 (23 pares). Algunas células, como el óvulo y el espermatozoide (los gametos) sólo contienen una copia de cada cromosoma (23 cromosomas en total) y se conocen como células haploides o con un número “n” de cromosomas.

La mayoría de las veces, los cromosomas humanos se estudian por examen microscópico y fotografiando las células que se encuentran en metafase. Por comodidad, los cromosomas se recortan y separan partiendo de una fotografía de los mismos y por acuerdo convencional se disponen en parejas según su tamaño y la localización del centrómero. El resultado conseguido con esta elaboración es el cariotipo. El estudio de los cariotipos humanos revela que una pareja de cromosomas no siempre es homóloga. Los miembros de una pareja de este tipo intervienen en el proceso de determinación del sexo y se conocen como cromosomas sexuales. Hay dos clases de cromosomas sexuales: X e Y. Las mujeres tienen dos cromosomas X homólogos y los varones tienen una pareja no homóloga formada por un cromosoma X y un cromosoma Y. Tanto las mujeres como los varones tienen dos copias de las 22 parejas restantes de cromosomas que se denominan autosomas.

D. Mapa genético y cariotipo

Se denomina cariotipo (“tipo nuclear”) a la serie de cromosomas tal y como se observa al microscopio óptico. El cariotipo se define por el número de cromosomas y por otros marcadores visibles como son el tamaño cromosómico, la posición del centrómero y la posición de los organizadores nucleolares, entre otros.

El mapa genético es la distribución y distancia que muestran los genes en un cromosoma y que se obtiene estudiando las recombinaciones genéticas. En él, los genes se disponen en orden lineal y la distancia entre dos genes se mide por la frecuencia con que se producen cruces entre ellos.

E. Mutaciones

En ocasiones se producen errores en la duplicación o factores externos que cambian ciertos codones. El resultado es un mensaje defectuoso transmitido por el ARNm (ARN mensajero) a todas las replicaciones subsiguientes.

Las mutaciones surgen cuando se produce un cambio en la secuencia de pares de bases por uno de los siguientes mecanismos:

• Sustitución de un par de bases por otro.
• Inserción de un par de bases extra.
• Deleción de un par de bases necesario.

El resultado es una lectura alterada. Por tanto se codifica otro aminoácido, cambiando posiblemente la función de la proteína, o se reduce o suprime la cantidad de una proteína con la secuencia correcta de aminoácidos (AA).

Las mutaciones pueden surgir de forma espontánea o inducirse por mutágenos, sustancias del medio ambiente que producen cambios genéticos en ciertas células (células diana). Las enfermedades genéticas que se producen en familias por primera vez son a menudo resultado de nuevas mutaciones. Sin embargo, en ciertas circunstancias, la presencia de un rasgo poco deseado, proporciona ciertas ventajas de supervivencia. Esto puede hacer que el rasgo se mantenga, o se fomente en una población. Por ejemplo, una mutación del gen de la beta-hemoglobina (que produce el rasgo de la anemia de células falciformes) también proporciona cierta protección contra la muerte por paludismo en personas con una copia del gen. Sin embargo, la anemia de células falciformes se desarrolla en las personas que tienen dos copias del gen mutante.

Mutaciones como ésta también tienden a producirse en proporciones más altas en grupos étnicos que han estado aislados geográficamente y que como resultado se han casado entre ellos con más frecuencia. Ejemplos de otras mutaciones por deleción que se han concentrado en grupos étnicos son la fibrosis quística de los europeos irlandeses y nórdicos, la enfermedad de Tay-Sachs en los judíos Askenazic y en los canadienses franceses y la fenilcetonuria en los Amish.

F. La herencia Mendeliana en los seres humanos

a. Patrones de herencia dominante

Cuando se expresa un único alelo en el fenotipo, éste es dominante. Tanto los genes normales como anormales pueden ser dominantes. En los trastornos dominantes los signos de anomalía aparecen cuando la persona es heterocigótica; sin embargo, muchos trastornos dominantes no se hacen evidentes hasta más tarde en la vida, a menudo en los años fértiles. Los trastornos dominantes se producen principalmente en proteínas estructurales no enzimáticas como las hemoglobinas, el colágeno o las proteínas reguladoras.

Sus manifestaciones abarcan una amplia gama de variaciones.

Características de los patrones autosómicos dominantes

Hay un riesgo de un 50 % de que el progenitor afectado transmita el genotipo al hijo. El hijo que no recibe el gen afectado del progenitor no padecerá el trastorno ni lo transmitirá a su descendencia.

Un progenitor aparentemente no afectado (fenotipo normal) que tiene el gen afectado (genotipo anormal) puede transmitir el trastorno a su hijo. Esta posibilidad es debida a la falta de penetrancia del gen paterno, que está presente pero no se ha expresado todavía.

La gravedad del trastorno varía entre las distintas personas que presenten el gen afectado. Esto es lo que se denomina expresividad. Ambos sexos se afectan por igual.

Ejemplos de trastornos autosómicos dominantes

• Corea de Huntington

Es un ejemplo de trastorno dominante de establecimiento tardío. Esta enfermedad aparece en muchas partes del mundo, posiblemente debida a una mutación originada en el norte de Europa. En la actualidad 25.000 adultos tienen signos manifiestos. En EE.UU. la incidencia de los portadores se piensa que está entre 1 de 5.000 y 1 de 15.000. El problema para los portadores es el conocimiento de que la expresión del rasgo puede empezar en cualquier momento después de los 30 años. A los 40 más de la mitad de las personas heterocigóticas para la Corea de Huntington mostrarán signos manifiestos, incluyendo una degeneración lenta y progresiva del sistema nervioso y requerirán un cuidado completo durante largos periodos antes de que llegue finalmente la muerte. Las pruebas previas a la concepción son ahora posibles para parejas con una historia familiar de Corea de Huntington. Esto produce un dilema para la familia ¿querría usted saber si desarrollará la Corea de Huntington dentro de 20 años?

Otros trastornos autosómicos dominantes:

• Acondroplasia: ejemplo de defecto que causa enanismo, pero que normalmente no afecta a la inteligencia ni a las funciones humanas primarias. Los brazos y las piernas son cortos pero la cabeza es de tamaño normal. No afecta a las actividades de la vida diaria.
• Síndrome de Marfan: proceso que afecta al esqueleto, al sistema cardiocirculatorio y a los ojos.
• Hiperproteinemia: en la forma dominante es muy común.
• Poliposis intestinal: predispone al huésped al cáncer gastrointestinal.
• Neurofibromatosis múltiple de tipo I (enfermedad de von Recklinghausen): aparecen múltiples neurofibromas en la piel que son benignos pero desfigurantes. Se acompaña de hipertensión grave que puede ser peligrosa.

b. Patrones de herencia recesiva

Un alelo que se expresa en el fenotipo sólo cuando es homocigótico, se denomina rasgo recesivo. Por tanto ambos genes recesivos deben estar presentes para que se exprese un trastorno. En las alteraciones recesivas, si uno de los alelos es normal, se producirá la enzima normal. Si sólo hay un gen anormal, la persona es portadora del rasgo. En los trastornos recesivos los productos del gen suelen ser enzimas. Por tanto, muchas enfermedades afectan al ciclo metabólico.

Características de la herencia autosómica recesiva

• El trastorno parece saltar generaciones.
• El trastorno sólo se presenta en el fenotipo del hijo cuando ambos padres portan el mismo gen recesivo.
• Ambos sexos se afectan por igual.
• El riesgo aumenta mucho si hay consanguinidad.

Ejemplos de trastornos autosómicos recesivos

• Fibrosis quística

Tiene una tasa de portadores entre los irlandeses de 1 de cada 30 y una tasa de presentación general de 1 de cada 2.000 en otros habitantes del norte de Europa. La Fibrosis Quística (FQ) se caracteriza por la producción de secreciones anormales de glándulas exocrinas incluyendo las glándulas sudoríparas. Se producen secreciones viscosas (pegajosas) en el páncreas, hígado, duodeno, yeyuno e íleon, y secreciones espesas y viscosas en los pulmones que dificultan la respiración, aumentando las infecciones respiratorias. Un signo clásico es un tapón meconial que pasa al pañal antes de la primera deposición. Hasta hace poco, el diagnóstico prenatal se limitaba a la evaluación del líquido amniótico para determinar los niveles de ciertas enzimas intestinales con una alta tasa de predicción. En 1986, el gen que codifica la proteína ausente en la FQ, se localizó en el cromosoma 7, lo que llevó al uso de marcadores genéticos (series de codones que se encuentran cerca del gen de la fibrosis quística), que permiten que se siga el rastro del gen de la FQ en familias con una historia conocida de enfermedad. El análisis del ADN con marcadores genéticos puede realizarse de forma temprana en el embarazo, por medio de una biopsia de las vellosidades coriales. También se puede detectar por amniocentesis analizando determinadas enzimas intestinales.

• Anemia falciforme

Es un trastorno debido a un cambio estructural en la molécula de la hemoglobina (sustitución de uno de los 146 AA de la molécula de hemoglobina, que pasa de denominarse “hemoglobina normal A” a “hemoglobina S”). Los que heredan un patrón homocigótico para la hemoglobina S presentan cuadros de hemólisis que son detectados en analítica. A su vez, el hematíe adquiere forma de hoz en presencia de una baja tensión de oxígeno. La incidencia del rasgo está extendida por África y Asia. Dicha mutación parece proteger contra la muerte por paludismo.

• Talasemias

La talasemia es una anemia hereditaria de tipo hemolítico, de incidencia racial, familiar y ordinariamente mediterránea. Los trastornos talasémicos de la molécula de hemoglobina son el trastorno genético más común y tienen su origen en la cuenca del Mediterráneo, África, y ciertas regiones de India. El defecto se puede localizar en la cadena α o β de la molécula de hemoglobina. Una persona puede tener uno, dos o tres genes defectuosos con grados cada vez más graves de anemia. Sin embargo, si un feto es homocigótico para la talasemia (los cuatro genes son disfuncionales) no sobrevivirá a la gestación.

• Metabolismo de los aminoácidos

  • Fenilcetonuria: es probablemente el mejor conocido de estos trastornos porque fue el primero en ser evitado con un tratamiento dietético estricto. La incidencia de portadores es de 1 de cada 50 personas con ascendencia procedente de Europa, pero la incidencia es sólo de 1 de cada 16.000 en EE.UU. La fenilcetonuria clásica es el resultado de la ausencia de la enzima hepática fenilalanina 4-hidroxilasa, que es necesaria para convertir el aminoácido esencial fenilalanina en tirosina, resultando alterada la ruta metabólica normal, almacenándose metabolitos de fenilalanina (ácido fenilpirúvico y fenilacético) que lesionan al lactante, atravesando la barrera hematoencefálica y deteniendo la mielinización en el sistema nervioso, causando así lesión cerebral y sin tratamiento, retraso mental. Con tratamiento puede llevar una vida prácticamente normal. Dado el coste/beneficio de la prueba, se realiza a todos los lactantes (a las 48 horas y a la semana de vida).
  • Enfermedad de la orina de jarabe de arce: denominada así porque la orina tiene el olor del jarabe de arce. Existe un defecto en el metabolismo de los AA leucina, isoleucina y valina. Si no se trata (eliminando de la dieta estos aminoácidos) conduce a retraso en el crecimiento, desequilibrio metabólico, convulsiones y muerte.
  • Histidinemia y homocistinuria: resultado de defectos en el metabolismo de la histidina y metionina. Provocan retraso mental y en el caso de la homocistinuria defectos visuales.

• Metabolismo de los hidratos de carbono

  • Galactosemia: es el resultado de la falta de una enzima (galactosa 1-fosfato uridiltransferasa) necesaria para metabolizar la galactosa. La lactosa se transforma en galactosa y ésta en la glucosa que finalmente entra en el ciclo de Krebs para transformarse en adenosin trifosfato (ATP). Por lo tanto, la galactosa se almacena en sangre para posteriormente ser eliminada por la orina. Niveles altos de galactosa provocan vómitos intensos, negación a comer que conlleva pérdida de peso, deshidratación, convulsiones, cataratas y hepatoesplenomegalia. Si se suprime la galactosa de la dieta (incluyendo la leche materna con alto contenido en lactosa) desaparecen los síntomas. El sustitutivo es leche artificial con bajo contenido en galactosa en el periodo lactante y posteriormente enseñar a la madre a detectar los alimentos que contienen galactosa o lactosa.
  • Intolerancia a la lactosa: los problemas relacionados con la digestión de la lactosa tienen un patrón geográfico. La lactasa es una enzima importante para la digestión de la leche y la persistencia de la intolerancia en la edad adulta se observa en muchas partes de Europa, norte de África y Arabia. Sin embargo, en el resto del mundo se observa restricción de la lactosa al llegar a la edad adulta con problemas en su digestión.

• Metabolismo de lípidos

  • Hiperlipoproteinemia: es uno de los trastornos del metabolismo de los lípidos más comunes que produce altos niveles de triglicéridos y colesterol. Hay muchas formas recesivas de gen único y algunas formas son dominantes en su expresión.
  • Enfermedad de Tay-Sachs: se presenta en 1 de cada 25 judíos Ashkenazic y en un grado mucho menor en otras poblaciones. El niño homocigótico, parece normal en el nacimiento pero a medida que se acumulan las sustancias lipídicas que no se han metabolizado provocan depósitos grasos en el cerebro que causan degeneración del tejido nervioso. A los seis meses de edad se observa un retraso en el crecimiento y al año la degeneración progresiva lleva a ceguera, debilidad muscular, producción excesiva de moco, y convulsiones con muerte antes de los cinco años.
  • Precisa de consejo genético.

En resumen, en todos los casos de deficiencias enzimáticas, con alteraciones en el metabolismo, el lactante presentará un retraso en el desarrollo, estará irritable, puede mostrar cambios en las deposiciones, sufriendo cólicos, vómitos y pérdida de peso. El niño que no responde bien a la leche materna o artificial, con los síntomas anteriores debe ser evaluado en busca de algún tipo de error innato del metabolismo.

c. Patrones de herencia poligénica

La herencia poligénica es un concepto muy importante en genética humana. Hay rasgos tales como la estatura, el peso, el color de la piel y la inteligencia que pueden estar bajo el control de la herencia poligénica. Además, existen malformaciones congénitas como los defectos del tubo neural, la fisura palatina y el pie zambo, así como algunos procesos genéticos, como la diabetes, la hipertensión arterial, y los trastornos del comportamiento que son rasgos poligénicos o multifactoriales.

Se denomina herencia poligénica a aquella en la que intervienen más de un par de genes. Suelen ser múltiples genes e influencias del entorno los que precipitan los trastornos. En este caso, la causa es una herencia multifactorial.

Existen ciertos trastornos que parecen estar presentes en las familias y que sin embargo no se producen tan a menudo como los producidos de acuerdo a los patrones del Mendel. Aunque los trastornos poligénicos y multifactoriales no siguen los patrones dominante y recesivo de Mendel, el riesgo global para que se desarrolle el problema aumenta si hay una historia de parientes próximos.

Ciertos trastornos se manifiestan durante el desarrollo fetal, por ejemplo, en el caso del labio leporino y de la fisura palatina se produce un fracaso de la fusión aproximadamente a los 35 días del desarrollo. La luxación congénita de cadera y ciertos defectos cardiacos también siguen una distribución multifactorial. Diversos trastornos pueden hacerse evidentes en el nacimiento o durante la infancia, mientras que otros no se expresan a no ser que determinados factores ambientales precipiten los síntomas. La hipertensión es un ejemplo de desarrollo tardío.

Ya que muchos trastornos contribuyen al desarrollo de defectos multifactoriales, la prevención exacta es difícil. Durante el embarazo es importante evitar la exposición a entornos que puedan ocasionar los trastornos y asegurar una dieta e ingesta de vitaminas adecuadas.

Enfermedades genéticas: anomalías cromosómicas. Enfermedades monogénicas. Anomalías multifactoriales. Identificación prenatal de cromosopatías

A. Tipos de anomalías cromosómicas

Los cambios cromosómicos detectables pueden consistir en alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas y pueden producirse por varios mecanismos. El posible efecto de influencias ambientales en la aparición de defectos o excesos en el número de cromosomas (aneuploidía), al igual que la mayor susceptibilidad de determinados individuos a las alteraciones estructurales (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia) o a roturas cromosómicas en puntos de determinados cromosomas (rotura del brazo largo del cromosoma 22 en caso de leucemia mieloide crónica) han despertado un enorme interés, al tiempo que añaden complejidad a la interpretación de la génesis de anomalías cromosómicas.

La edad avanzada de la madre, representa en la práctica uno de los factores identificables más importantes en la génesis de trisomías autosómicas, por errores de disyunción durante la meiosis, y es uno de los focos de atención primaria en el diagnóstico prenatal precoz. Es posible delimitar grupos con mayor riesgo de anomalía cromosómica.

Entre 5-7 % de gestaciones en el primer trimestre presentan una anomalía cromosómica. En el segundo trimestre el porcentaje desciende a 1-1,5 %, dado que muchas de estas anomalías se han eliminado a través de un aborto espontáneo. En los recién nacidos vivos, esta frecuencia es del 0,6 %.

La presencia de translocaciones equilibradas, es decir, sin modificación cuantitativa del genoma, que no se manifiestan fenotípicamente en los progenitores, comporta el riesgo de producción de gametos desequilibrados en proporción variable según el tipo de translocación y el modo de segregación durante la gametogénesis (meiosis). En estos casos, el diagnóstico prenatal mediante biopsia corial o amniocentesis permite el diagnóstico en cada caso individual.

Entre los tipos de anomalías cromosómicas se encuentran:

a. Aneuploidía

La aneuploidía consiste en la adición o en la deleción (alteración cromosómica consistente en la pérdida de una porción de un cromosoma) de un determinado cromosoma a la serie diploide normal de 46 cromosomas.

La ausencia de disyunción es la causa más común de anomalías cromosómicas. Durante el primer y el segundo paso de la meiosis e incluso durante la mitosis, un par cromosómico puede no separarse hacia los polos (en la anafase). Las células hijas resultantes tendrán un cromosoma extra (se denominan trisómicas) o les faltará un cromosoma (denominándose monosómicas). Las monosomías autosómicas son de rara observación entre los abortos espontáneos y los nacidos vivos debido, muy probablemente, a que los embriones monosómicos autosómicos se pierden muy precozmente, incluso antes de diagnosticarse el embarazo.

El cariotipo de un individuo se designa por el par afectado (así se denominarán 47, XX + 21 ó 47, XY + 21). Estos números y letras lo que significan es que tanto en un varón (XY) como en una mujer (XX) hay 47 cromosomas en vez de 46 con uno extra en el par 21.

La mayoría de las monosomías autosómicas son procesos mortales, pero a diferencia de la trisomía, la existencia de un cromosoma suplementario favorece la aparición de diversos grados de desarrollo. La trisomía autosómica se encuentra aproximadamente en un 50 % de todos los casos de anomalías cromosómicas que se observan en los casos de muerte fetal. Sólo unas pocas trisomías autosómicas dan lugar a nacidos vivos (trisomía 8, 13 y 18). La trisomía 21 es la única trisomía autosómica que permite sobrevivir a la edad adulta.

Aneuploidías autosómicas

• Trisomía 13 (Síndrome de Patau) (47, + 13)

La incidencia de la trisomía 13 es de 1:15.000 nacidos vivos y se trata de un proceso mortal; la mitad de todos los afectados muere en el primer mes y la supervivencia media es de 6 meses. El fenotipo comprende: polidactilia, fisura palatina, defectos oculares y pies con un arco plantar mínimo y grandes talones salientes. Asimismo se acompaña de malformaciones de órganos internos, como por ejemplo SNC y cerebro y defectos cardiacos congénitos. Las alteraciones del desarrollo se inician en las primeras fases de la embriogénesis, quizá desde la sexta semana de la vida intrauterina. La edad de los padres es un factor relacionado con la trisomía 13.

• Trisomía 18 (Síndrome de Edwards) (47, + 18)

La incidencia es de 1:11.000 nacidos vivos. Los lactantes con trisomía 18 son pequeños al nacer, crecen muy lentamente y tienen retraso mental. Tienen los puños cerrados con el segundo y el quinto dedo superpuesto al primero y al cuarto y se asocian malformaciones cardiacas, siendo la muerte provocada por insuficiencia cardiaca o neumonía. Por razones todavía desconocidas, el 80 % de los nacidos con trisomía 18 son mujeres. La edad avanzada es un factor predisponente.

• Trisomía 21 (Síndrome de Down) (47, + 21)

El Síndrome de Down es uno de los defectos cromosómicos más comunes en el ser humano, y su frecuencia es de un 0,5 % aproximadamente de todas las concepciones, y de 1 por cada 900 nacidos vivos. En EE.UU. es la primera causa de retaso mental y de malformaciones cardiacas en los niños. Las personas afectadas tienen un cráneo ancho y más aplanado por detrás de lo normal. El tono corporal es marcadamente hipotónico. Los párpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiáticos y el iris muestra manchas denominadas de Brushfield. La inserción superior de la oreja debe ser paralela al canto interno del ojo, pero en un niño con Síndrome de Down, se localiza en posición más inferior. La lengua puede parecer saburral y sobresalir de la boca, haciendo que ésta permanezca algo abierta. La característica estructural de la mano y los patrones dérmicos son comunes a todos los niños afectados, pudiéndose observar una línea simiesca cruzando la palma en la valoración física inicial, siendo de modo similar las huellas del pie diferentes. Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del desarrollo mental, y un 40 % de los individuos afectados tiene malformaciones cardiacas congénitas. Son propensos a infecciones respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces mayor al resto de la población. Los progresos de la ciencia médica han aumentado la esperanza de vida, aunque pocos alcanzan los 50 años de edad.

Las causas de las trisomías autosómicas, como el Síndrome de Down se desconocen pero se han invocado una serie de factores genéticos y ambientales como las radiaciones, las infecciones virales, los niveles hormonales y una predisposición genética. Hasta la fecha, el único factor que está claramente relacionado con la aneuploidía autosómica es la edad avanzada de la madre.

Aneuploidía de los cromosomas sexuales

La incidencia de la aneuploidía en los cromosomas sexuales tanto en las muertes prenatales como en los recién nacidos, es más elevada que la de los autosomas. A diferencia de los autosomas donde la monosomía es siempre mortal, la monosomía del cromosoma X da origen a un proceso viable. La monosomía del cromosoma Y (45, Y) en cambio, es siempre mortal. En conjunto, la incidencia de las anomalías de los cromosomas sexuales en los nacidos vivos es de 1:400 en los varones y de 1: 650 en las mujeres.

• Síndrome de Turner (45, X)

Este trastorno cromosómico se observa con una frecuencia de una mujer por cada 10.000 nacimientos, y aunque las recién nacidas afectadas no tienen problemas que pongan en peligro su vida, del 95 al 99 % de todos los embriones 45, X mueren antes de nacer. Se calcula que el 1 % de todas las concepciones son mujeres 45, X. Otro hecho notable de este síndrome es que en el 75 % de todos los casos la no disyunción se ha originado en el padre. Las mujeres con síndrome de Turner son bajas, de tórax ancho, con mamas poco desarrolladas y ovarios rudimentarios. Tienen también un estrechamiento o coartación de la aorta. Al nacer destaca la hinchazón blanda de manos y pies, si bien esto desaparece durante la lactancia. No existe un retraso mental franco asociado a este síndrome, aunque hay pruebas de que el síndrome de Turner se asocia a una capacidad disminuida para interpretar las relaciones espaciales.

• Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

La incidencia del síndrome de Klinefelter es de 1:1.000 varones en el momento de nacer. Los rasgos fenotípicos de este síndrome no aparecen hasta la pubertad. Los individuos afectados son varones pero muestran un escaso desarrollo sexual y su fecundidad es muy escasa. En la mitad de los casos aproximadamente hay cierto grado de desarrollo de las mamas. Algunos pacientes parecen tener una inteligencia algo subdesarrollada. Un grupo considerable de los varones Klinefelter son mosaicos, teniendo dos líneas celulares XY y XXY en el organismo. Alrededor del 60 % de los casos se debe a una no disyunción materna y se sabe que la edad avanzada de la madre aumenta el riesgo de descendientes afectados.

• Síndrome XYY (47, XYY)

La no disyunción paterna durante el segundo estadío de la meiosis puede causar la producción de esperma con dos cromosomas Y. Debido a que los estudios iniciales de estos individuos se realizaron en una prisión, estos trabajos relacionaron a los XYY con la conducta criminal. El síndrome quizá lleve a una conducta más agresiva y los padres informan de rabietas, estados de ánimo negativos e hiperactividad. El niño XYY tiende a ser más alto y pesa más que el niño XXY. Es fértil y normalmente tiene una inteligencia en un rango normal, pero la mitad tiene problemas de aprendizaje relacionados con el lenguaje, la motricidad y la lectura.

• Síndrome XXX (47, XXX)

Aproximadamente 1 de cada 1.000 mujeres nacen con tres copias del cromosoma X. En la mayoría de los casos, estas mujeres son clínicamente normales, aunque hay algo más de esterilidad y de retraso mental en comparación con la población general. En raros casos se han descrito cariotipos 48 XXXX y 49 XXXXX, acompañados de problemas del desarrollo sexual y de retraso sexual intenso.

En conclusión, los embriones sin ningún cromosoma X son inviables y este cariotipo no se ha encontrado al estudiar los abortos espontáneos. Estos embriones deben ser eliminados incluso antes de que se diagnostique el embarazo, lo que subraya la importancia del cromosoma X en el desarrollo normal. Además se concluye que la adición de copias suplementarias de cromosomas sexuales produce alteraciones en el desarrollo y da lugar a problemas somáticos y mentales. Conforme aumenta el número de cromosomas sexuales en el cariotipo, los trastornos se vuelven más intensos, indicando que una dotación equilibrada de cromosomas sexuales y de los genes es esencial para el desarrollo normal, tanto en los varones como en las mujeres.

b.Variaciones en la estructura de los cromosomas

Mosaicismo

El mosaicismo es la presencia de diferentes patrones de expresión genética en tejidos pertenecientes al mismo organismo. En las células somáticas (no en las células germinativas) de los mamíferos hembra, uno de los cromosomas X es activo, y el otro se inactiva aleatoriamente y se encoge formando una estructura densa: el corpúsculo de Barr. El cromosoma inactivo puede ser el procedente del padre o de la madre, y en las distintas células de un mismo individuo se inactivan cromosomas X diferentes. Dicha inactivación ocurre en las primeras etapas del desarrollo y es permanente, salvo en las células germinales. La inactivación aleatoria de un cromosoma X en las hembras hace que los machos y las hembras posean genes ligados a X con la misma actividad. Por ejemplo: una persona puede tener un patrón de un ojo marrón y un ojo azul, presentando Bb en algunas células y BB en otras. Tales variaciones indican un gen mosaico. Si se produce la no disyunción durante el principio de la mitosis, puede aparecer un mosaico para el cromosoma completo.

Entre las causas que acompañan a esta anomalía cromosómica se pueden citar la exposición a radiación, la enfermedad autoinmune y el progenitor con edad avanzada (especialmente la madre).

Deleciones

La deleción es la pérdida de una porción del cromosoma. Cuando esa pérdida es de algo más que de una pequeña porción de material cromosómico tendrá, evidentemente, un efecto nocivo sobre el embrión en desarrollo y la deleción de todo un cromosoma es normal. Por lo tanto, hay pocos procesos viables que se asocian a deleciones a gran escala.

• Síndrome del Maullido de Gato (monosomía 5p)

Presenta una deleción del brazo corto del cromosoma 5. El lactante presenta retraso mental, anomalías del desarrollo facial, malformaciones gastrointestinales, y un desarrollo anormal de la glotis y de la faringe, que se acompaña de un llanto similar al maullido de un gato (de ahí su nombre).

• Síndrome de Prader-Willi

Está asociado a deleciones del brazo largo del cromosoma 15. Durante la lactancia los bebés afectados padecen debilidad y no se alimentan bien a causa del escaso reflejo de succión. Sin embargo, a los 5 ó 6 años de edad estos niños desarrollan una compulsión incontrolable para comer que produce obesidad, que en sí misma se acompaña de otros problemas de salud como la diabetes. Si se dejaran sin tratar, se comerían literalmente a sí mismos hasta morir. Se acompaña de otros síntomas como un escaso desarrollo sexual en varones y problemas del comportamiento y retraso mental. La causa del trastorno para comer se desconoce, pero parece que puede estar asociada a problemas de la función endocrina. El tratamiento consiste en modificar el comportamiento y en una vigilancia constante del acceso del paciente a los alimentos.

Translocaciones

El paso de un segmento cromosómico a otro cromosoma no homólogo se conoce con el nombre de translocación.

Hay dos grandes grupos de translocaciones: las translocaciones recíprocas y las robertsonianas. En el primer grupo se intercambian segmentos entre dos cromosomas no homólogos, reordenándose la secuencia de genes sin ganancia o pérdida de información genética. Sin embargo, en las translocaciones robertsonianas existe rotura de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos seguida de la fusión de las porciones largas para formar un solo cromosoma. Alrededor del 5 % de los casos de Síndrome de Down consisten en translocaciones robertsonianas, la mayoría de las cuales ocurren entre los cromosomas 21 y 14.

Las translocaciones también intervienen en determinadas formas de leucemia. El intercambio de segmentos cromosómicos altera la regulación de un tipo de genes conocidos como oncogenes, cuya actuación es esencial para la aparición y el mantenimiento del proceso maligno.

c. Alteraciones ligadas al sexo

Las mutaciones que afectan a genes localizados en los cromosomas sexuales adquieren importancia clínica, dado que el 50 % de los hijos varones de portadores de mutación recesiva no manifiesta clínicamente resultarán afectados. El diagnóstico del sexo fetal permite establecer los casos con elevado riesgo de afectación y posibilita la aplicación de estudios más específicos cuando éstos son asequibles como en la hemofilia.

Se conocen actualmente más de 150 alteraciones genéticas ligadas al sexo, de las cuales muchas tienen una importante repercusión como es el caso de la distrofia muscular de Duchenne o la hemofilia.

Los fenotipos que muestran herencia recesiva ligada al X presentan típicamente los siguientes patrones:

• Muchos más hombres que mujeres muestran el fenotipo en estudio. Ello se debe a que una mujer sólo está afectada si tanto su padre como su madre son portadores del alelo, mientras que para que un varón presente el fenotipo sólo es necesario que la madre sea portadora del alelo correspondiente. Si el alelo recesivo es muy poco frecuente, casi todos los individuos que presenten el fenotipo serán varones.
• Ningún descendiente de un varón afectado estará afectado, pero todas sus hijas resultan ser portadoras heterocigóticas, ya que las mujeres reciben necesariamente uno de sus cromosomas X del padre. La mitad de los hijos varones de estas portadoras estarán afectados.

Las enfermedades dominantes ligadas al X son muy raras en la raza humana siendo una de ellas la hipofosfatemia, un tipo de raquitismo resistente al tratamiento con vitamina D.

d. Malformaciones congénitas

La mayoría de las malformaciones congénitas tienen un origen multifactorial. En el diagnóstico antenatal es posible conseguir gran efectividad en el caso de defectos abiertos del tubo neural (anencefalia, espina bífida) aplicando el estudio de α-fetoproteína y acetilcolinesterasa en el líquido amniótico, conjuntamente con el estudio ecográfico de precisión.

La incidencia global de tales defectos en nuestro medio es aproximadamente de 1:500, pero el riesgo tras un feto afectado es de 1:20, y después de dos casos de afectación se eleva al 8-12 %.

La alta resolución de la actual ecografía permite, por otra parte, la detección de anomalías en el segundo trimestre de gestación, que hace algunos años pasaban a ser indetectadas. Aunque la práctica rutinaria de ecografía en la gestante de primer y segundo trimestre ha sido motivo de debate, ello representa, sin duda, un medio indiscutible de detección de anomalías.

Alteraciones cardiovasculares

El sistema cardiovascular es el primer sistema funcionante en el embrión y los defectos se producen en las primeras fases de la gestación. Incluso los defectos más importantes son compatibles con la vida fetal, siendo algunos aislados y otros constituyen parte de síndromes conocidos causados por factores genéticos o ambientales. Éstos se clasifican en cianosantes y no cianosantes. Al primer grupo corresponden la transposición de grandes vasos, la Tetralogía de Fallot, el tronco arterioso, la atresia tricuspídea y el drenaje pulmonar venoso anómalo completo. Los no cianosantes son la coartación de la aorta, el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, el defecto del tabique auricular, el defecto del tabique ventricular y el conducto arterioso permeable.

Alteraciones respiratorias

La patología respiratoria ha constituido hasta mediados de la década de los años 80 la causa más frecuente de mortalidad y morbilidad en el periodo neonatal. En el momento actual, debido a los constantes avances en el control y el tratamiento fetal, al conocimiento fisiopatológico y a las nuevas posibilidades terapéuticas de estos procesos, se ha reducido la tasa de mortalidad asociada a los mismos, quedando limitada especialmente a los recién nacidos de muy bajo peso y a algunos cuadros que cursan con una hipertensión pulmonar persistente neonatal. Entre ellas encontramos la Enfermedad de Membrana Hialina (EMH) –también denominada síndrome de distrés respiratorio idiopático o distrés respiratorio neonatal por déficit de agente tensoactivo, siendo una de las causas más frecuentes de dificultad respiratoria–, el distrés respiratorio leve o la hipoplasia pulmonar.

Alteraciones del tubo digestivo

Los defectos del tubo digestivo pueden suponer una amenaza para la vida extrauterina. Entre ellos encontramos el labio leporino y la fisura palatina (esta última puede venir asociada a la trisomía 13), la fístula traqueoesofágica y las atresias, que son estrechamientos de la luz del tubo en cualquier punto del mismo.

Alteraciones renales

Cuando una malformación obstructiva limita el flujo de orina al líquido amniótico, pueden observarse mediante ecografía los riñones, uréteres y vejiga distendidos del lactante, dependiendo de la obstrucción. Puede producirse algún grado de oligoamnios si la orina no pasa libremente. En raras ocasiones los riñones fracasan completamente en su desarrollo. El síndrome de Potter engloba todas las entidades clínicas que cursan con oligoamnios y puede ser mortal.

Alteraciones del sistema nervioso y defectos del tubo neural

Los defectos del SNC pueden ser de diversa gravedad. El más grave es la anencefalia (ausencia de todo el encéfalo excepto del bulbo raquídeo); la hidranencefalia es la ausencia de los hemisferios cerebrales con un cráneo normal. Dentro de este grupo también se encuentra el meningocele y el mielomeningocele (fracasos en la fusión de la parte inferior del tubo neural, pudiéndose producir con diversos grados de severidad), la hidrocefalia (acumulación anormal de líquido cefalorraquídeo en los ventrículos del cerebro) y la microcefalia (escaso número de células cerebrales – asociada a síndromes como la trisomía 21– o restricciones de espacio impuestas sobre un número normal de células –asociada a la craneosinostosis–).

e. Gestaciones patológicas

El empleo del diagnóstico prenatal durante varios años, demuestra que determinados hallazgos ecográficos pueden recomendar la práctica de un estudio cromosómico fetal, independientemente de las indicaciones establecidas en el apartado “anomalías cromosómicas”. Este término incluye un grupo heterogéneo que se puede denominar gestación patológica.

El cariotipo fetal en estos casos demuestra la presencia de anomalía cromosómica en el 30 % de los casos. El conocimiento del cariotipo fetal es importante dada la posibilidad de supervivencia, y en algunos casos como el onfalocele, de corrección quirúrgica neonatal, de indicación cuestionable en caso de anomalía cromosómica.

B. Enfermedades Monogénicas

a. Introducción

Las enfermedades monogénicas se manifiestan como rasgos genéticos que se transmiten dentro de familias de acuerdo con las leyes mendelianas de la herencia. Son consecuencia de mutaciones producidas en la secuencia de bases del ADN de uno o ambos alelos de un único gen. Las 23 parejas de cromosomas de la célula somática del ser humano contienen del orden de 30.000-40.000 genes codificantes de proteínas. Por esta razón, se han descrito un gran número de enfermedades monogénicas que se incluyen en varios grupos específicos: enfermedades monogénicas autosómicas dominantes, autosómicas recesivas, ligadas al cromosoma X dominantes, y ligadas al cromosoma X recesivas. Se han descrito más de 6.000 alteraciones de carácter monogénico, afectando a uno de cada 200 nacidos vivos.

b. Enfermedades autosómico dominantes

En las enfermedades autosómico dominantes, varones y mujeres tienen la misma posibilidad de sufrir la enfermedad, y suelen observarse afectados en todas las generaciones (transimisón vertical de la enfermedad). Los afectados presentan al menos un progenitor afectado, y la probabilidad de transmitir la enfermedad a la descendencia es 50 % cuando sólo uno de los progenitores está afectado.

En este tipo de enfermedades se deben tener en cuenta dos factores fenotípicos adicionales: la expresividad y la penetrancia. La expresividad se define como el resultado variable de la influencia sobre el fenotipo del entorno génico y del ambiental, y modula la intensidad o número de características que definen un genotipo determinado. La penetrancia se define como la frecuencia con que un genotipo se expresa en un fenotipo determinado. Una penetrancia baja tiene como resultado que individuos heterocigotos portadores del gen mutado no expresen aparentemente el fenotipo enfermo o lo expresen muy levemente. Sin embargo, la mutación es transmitida a su descendencia.

Las enfermedades autosómico dominantes son generalmente debidas a mutaciones de novo durante la gametogénesis de un progenitor que quedan fijadas en su descendencia. Ejemplos son, entre otros muchos, la Neurofibromatosis tipos 1 y 2, la osteogénesis imperfecta y los síndromes de Waardenburg, de Marfan y Ehler- Danlos.

c. Enfermedades autosómico recesivas

Las enfermedades autosómico recesivas se caracterizan por afectar tanto a varones como mujeres, pero con frecuencia se observan generaciones en las que no aparecen individuos afectados, que sin embargo sí pueden encontrarse en generaciones posteriores (transmisión horizontal de la enfermedad). Los individuos heterozigotos son portadores asintomáticos, ya que no desarrollan el fenotipo mutado o bien lo desarrollan pero de forma subclínica. Así pues, la descendencia de dos heterozigotos presentará un 25 % de homozigotos para los alelos mutados, que desarrollan la enfermedad. Las enfermedades autosómico recesivas se presentan esencialmente en familias con un alto componente consanguíneo, ya que la frecuencia de portadores en la población general suele ser muy baja. Dentro del tipo de enfermedades autosómico recesivas se incluyen enfermerdades metabólicas y hematológicas. Entre las metabólicas cabe destacar la fibrosis quística, la fenilcetonuria, la galactosemia, la enfermedad de Wilson, la hemocromatosis o el albinismo oculo-cutáneo. Entre las hematolócias podemos citar la anemia falciforme y las talasemias, todas ellas serán desarrolladas posteriormente.

d. Enfermedades ligadas al cromosoma X

En estas enfermedades el gen mutado está localizado en el cromosoma X, por lo que la probabilidad de padecer la enfermedad varía en función del sexo. Las mujeres homozigotas para el gen mutado transmiten éste a toda su descendencia.

En las enfermedades X-dominantes, todas las mujeres heterocigotas, o bien homocigotas para el gen mutado, y todos los hombres portadores de un cromosoma X mutado desarrollarán la enfermedad. Poblacionalmente, la probabilidad de afectado femenino frente a masculino es de dos a uno, aunque la penetrancia del fenotipo es más fuerte entre hombres. Es frecuente que mientras que en mujeres heterozigotas la mutación implique un fenotipo suave de la enfermedad, en hombres puede llegar incluso a la letalidad.

Entre las enfermedades ligadas al cromosoma X encontramos enfermedades musculares (distrofia muscular de Duchenne), hematológicas (hemofilias A y B), déficit en glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, enfermedades del sistema inmunológico como la agammaglobulinemia y metabólicas como el síndrome de Lesch-Nyhan.

C. Anomalías multifactoriales

a. Introducción

Algunos defectos congénitos no siguen el patrón de un único gen ni de anomalía cromosómica sino que se deben a varios problemas, o al efecto combinado de los genes y el ambiente. Es difícil predecir la herencia de anomalías causadas por factores múltiples. Algunos ejemplos son los defectos cardíacos, el labio leporino o el paladar hendido y los defectos del tubo neural (defectos en la columna o en el cerebro).

En la herencia multifactorial, se encuentran la gran mayoría de las malformaciones congénitas y muchas enfermedades de la vida adulta. En este tipo de herencia, ambos factores, el genético y el ambiental están involucrados con igual importancia. El factor genético se conoce también como predisponente. El factor ambiental se conoce como precipitante.

Por lo que se acepta que en la herencia multifactorial se involucra la interacción de factores ambientales adversos, con la susceptibilidad predisposición genética determinada por el efecto aditivo de muchos genes, el cual implica que la acción de los genes es acumulativa, por lo tanto, en este tipo de herencia, ningún gen es dominante ni recesivo. En las enfermedades multifactoriales existe un pequeño riesgo de repetición.

b. Clasificación

Existen 3 clases diferentes de características multifactoriales:

• Muchas características normales que se deben a herencia multifactorial presentan un rasgo de variación continua, por lo que el fenotipo anormal corresponde a los extremos de los rangos normales. Ej: con la estatura, los promedios normales están en el centro y en el extremo los gigantes y los enanos.
• Malformaciones congénitas simples o únicas, donde estas parecen estar por debajo del umbral de la predisposición. Si en un paciente se sobrepasa este umbral, se presenta el fenotipo anormal.
• Enfermedades comunes de la vida adulta como: la hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, cáncer, enfermedades psiquiátricas, etc.

En estos, los factores ambientales y genéticos juegan un papel importante.

c. Características normales que se heredan con carácter multifactorial

• Peso
• Dermatoglifos
• Inteligencia
• Refracción ocular
• Color de piel
• Estatura
• Color de los ojos
• Tensión arterial
• Color de pelo

d. Enfermedades que se heredan con carácter multifactorial

• Diabetes mellitus
• Algunos cánceres
• Psicosis maniaco depresiva
• Esquizofrenia
• Epilepsia
• Espondilitis anquilosante
• Ulcera péptica
• Hipertensión arterial
• Enfermedades psiquiátricas
• Depresión
• Tuberculosis
• Asma
• Enfermedad de Alzhéimer

D. Identificación prenatal de cromosomopatías

La historia familiar y personal de la pareja, la existencia en alguna familia de antecedentes de interés, la edad, el curso del embarazo y otras muchas circunstancias hacen que el riesgo varíe notablemente. Por ello cada gestante debe ser estudiada de forma individual, aplicando los métodos diagnósticos adecuados a su caso concreto. Para el diagnóstico prenatal podemos aplicar técnicas no invasivas.

a. Clínicos

Como la edad materna, antecedentes de embarazos con anomalías o retardo mental, progenitores portadores de alguna anomalía cromosómica, antecedentes familiares de malformaciones, etc.

b. Analíticos: Triple test

Es un método asequible, sencillo y sin riesgo, pues es suficiente con analizar una pequeña muestra de sangre de la madre. Aunque durante años se ha practicado en el segundo trimestre, se ha valorado, en fechas recientes, como más útil y fiable, el realizado en el primer trimestre, entre la semana 10 y 12, cuantificando dos sustancias del embarazo, la PAPP-A y la fracción libre de la BETA-HCG.

c. Ecográficos

La ecografía es el método de exploración imprescindible en el ámbito del diagnóstico prenatal. Tiene dos momentos clave de aplicación:

• En el primer trimestre. Nos permite detectar algunas imágenes consideradas como “marcadores de cromosomopatías”. La más válida aceptada en los últimos años es la conocida como “translucencia” o “sonolucencia nucal”, estructura visualizable en el dorso del feto entre la semana 11 y 14. Si supera ciertas dimensiones, deberíamos ofrecer la realización de prueba invasiva (biopsia de corion o amniocentesis).

Igualmente importante es visualizar el hueso nasal, pues su ausencia se ha relacionado con el Síndrome de Down.

• En el segundo trimestre, especialmente alrededor de la semana 20. Es la época más adecuada para el diagnóstico de la mayoría de malformaciones de tipo anatómico, siendo las más frecuentes, las digestivas, urinarias, cardíacas y las del sistema nervioso central. Debe practicarse con ecógrafos de alta definición, dotados de tecnologías como el Doppler color e incluso imágenes tridimensionales, que nos permiten descubrir detalles muy precisos de casi toda la anatomía fetal.

Marcadores bioquímicos

Los marcadores bioquímicos son proteínas detectadas en sangre materna y cuyo aumento o disminución (según el marcador) se correlaciona con la presencia de trisomía 21. Según la edad gestacional en la que presenten su mejor tasa de detección, se pueden aplicar en el primero o en el segundo trimestre.

En el primer trimestre se utilizan:

• La fracción β libre de la HCG (elevada en la T 21)
• La proteína plasmática asociada al embarazo -PAPP-A- (disminuida en la T21)

En el segundo trimestre se utilizan:

• La alfafetoproteína –AFP- (disminuida en la T21)
• La β-HCG (aumentada en la T21)
• Estriol no conjugado –uE3- (disminuido en la T21)
• La inhibina A (aumentada en la T21)

El cálculo de riesgo se basa en la modificación del riesgo basal a priori definido por la edad materna, en función de un cociente de verosimilitud (likelihood ratio) derivado de los marcadores empleados, obteniendo un riesgo “a posteriori”. Este cálculo utiliza formulas matemáticas integradas en un software que tiene en cuenta también variables de corrección, que pueden modificar los valores de los marcadores bioquímicos (peso materno, grupo racial, consumo de tabaco, diabetes insulinodependiente, gestación gemelar, FIV) por lo que estos datos deben figurar en la solicitud del análisis.

Se ha demostrado la falta de asociación o dependencia de la translucencia nucal con los valores del cribado bioquímico, tanto en gestaciones normales como aneuploides, por lo que ambas variables pueden combinarse en un único cálculo de riesgo individual para incrementar la sensibilidad. Se ha estimado a partir de amplios estudios prospectivos que la combinación de estos marcadores ecográficos y bioquímicos alcanza una sensibilidad del 90 % de trisomías 21 para un 5 % de falsos positivos.

Con los recientes avances tecnológicos que posibilitan el análisis del suero materno en 30 minutos, el cribado combinado ofrece la posibilidad de utilizar este método en el contexto de “un-paso”, que permite al clínico realizar el cribado, fijar el riesgo combinado e informar a la paciente en una única visita.

Ecográfica y marcadores ecográficos

Durante un embarazo de curso normal se recomienda realizar tres exploraciones ecográficas. La mujer debe recibir información sobre la modalidad y objetivos de la exploración ecográfica que se realiza en cada momento del embarazo.

• Primera exploración ecográfica. Ecografía obstétrica de nivel básico del primer trimestre de la gestación, que se recomienda realizar preferentemente entre la 11 y 12 semana de gestación.
• Segunda exploración ecográfica. Ecografía de diagnóstico prenatal, que se recomienda realizar entre la 18 y 20 semanas de gestación.
• Tercera exploración ecográfica. Ecografía obstétrica de nivel básico del tercer trimestre de la gestación, que se recomienda realizar preferentemente entre la 32 y 36 semanas de gestación.

A. Exploración ecográfica del primer trimestre de la gestación

a. Objetivos de esta primera ecografía

• Determinar el número de embriones.
• En el caso de gestación gemelar, diagnóstico de cigosidad.
• Identificar el latido cardiaco embrionario.
• Estimar la edad de la gestación mediante la medición cráneo-caudal del embrión.

A partir de las 4 semanas y 5 días de la FUR, se puede diagnosticar ecográficamente la gestación intrauterina por la visión del saco gestacional. Es posible visualizar el embrión ecográficamente a través de sonda transvaginal a partir de la 5ª semana y con sonda transabdominal a partir de la 6 + 2 de amenorrea.

El corazón del embrión comienza a latir a principio de la 6ª semana, cuando el LCR es de 1,5-3 mm.

A partir de 1.161 mui/ml de B HCG siempre es posible visualizar saco gestacional mediante ecografía transvaginal.

• Detectar y medir la Translucencia Nucal (TN) así como la presencia de hueso nasal.

Ambos son marcadores ecográficos para la detección precoz de malformaciones fetales.

La medición de TN sola podría alcanzar tasas de detección de Síndrome de Down de hasta el 81 %. Un pliegue nucal mayor de 3 mm indicará realizar un estudio del cariotipo fetal, ya que se asocia a cromosomopatías. De igual modo debería indicar la realización de una ecocardiografía. En un 25 % se asocia a malformaciones cardiacas.

La ausencia de hueso nasal está presente en el 73 % de los Síndrome de Down y solo en un 0,5 % de los fetos sin patología.

• Observación de la morfología embrionaria.
• Identificar la existencia de patología del útero y de los anejos.

b. Principales diagnósticos diferenciales de esta ecografía

Amenaza de aborto, embarazo ectópico, embarazo gemelar, huevo anembrionado, transformación molar y aborto.

B. Exploración ecográfica del segundo trimestre de la gestación

Se considera la ecografía más importante, cuyo objetivo fundamental es confirmar la correcta evolución de la gestación y realizar un diagnóstico precoz de la patología malformativa del feto, mediante el análisis minucioso de las estructuras fetales, pudiendo diagnosticar el 70 % de las malformaciones graves.

a. Objetivos

• Mismos objetivos que la ecografía anterior. Incluye los objetivos de la ecografía del primer trimestre, si no se ha realizado previamente.
• Evaluación de la vitalidad embrionaria mediante el MCF y los MF.
• Biometría fetal.

b. En cuanto a la Biometría fetal se medirán los siguientes parámetros

• Diámetro Biparietal (DBP).
• Circunferencia Cefálica (CC).
• Diámetro Abdominal Medio (DAM).
• Circunferencia Abdominal (CA).
• Cociente CC/CA.
• Longitud del Fémur (LF).
• Estudio de la anatomía fetal.
• Valoración de la placenta. En cuanto a la placenta: localización, características y número de vasos del cordón umbilical.
• Estimación del volumen del Líquido Amniótico (LA).
• Se determina el sexo fetal.

C. Exploración ecográfica del tercer trimestre de la gestación

a. Objetivos de esta ecografía

La ecografía del tercer trimestre comparte los objetivos de la ecografía anterior (valoración de vitalidad, biometría, placenta y LA) salvo en el diagnóstico de cromosomopatías y del sexo. Además incluye:

• Identificar la estática fetal.
• Despistaje del CIR (Crecimiento Intrauterino Retardado): para el despistaje del CIR es obligado realizar una biometría fetal estándar cuidadosa, valorando DBP, circunferencia cefálica, diámetro transverso abdominal, circunferencia abdominal, fémur y, si es necesario, la biometría de otros parámetros más específicos (diámetro interorbitario, huesos largos, tórax, etc.).
• Diagnóstico de macrosomía fetal.
• Valoración del bienestar fetal mediante signos indirectos: LA, placenta y número de vasos.

Screening y diagnóstico prenatal de infecciones productoras de defectos congénitos

A. Concepto

Las anomalías congénitas son enfermedades estructurales o funcionales, defectos del desarrollo embrio-fetal, presentes en el embrión, feto o neonato, sean o no diagnosticadas, y sean o no manifiestas.

Constituye la causa principal de mortalidad en lactantes, y una pequeña parte se debe a una causa ambiental mayor; otra parte, a causas genéticas, siendo la mayoría, consecuencia de la interacción entre predisposición genética y factores ambientales.

La teratología es la rama de la ciencia dedicada al estudio de las causas, mecanismos y patrones del desarrollo anormal, y toma como punto clave la vulnerabilidad de ciertas etapas del desarrollo embriológico y fetal.

Hasta 1940 se pensaba que el embrión estaba protegido de los agentes externos a través de las membranas y de las paredes abdominales y uterinas. Pero fue a partir de esta fecha cuando dos sucesos claves dieron lugar al nacimiento de esta disciplina: la confirmación de los efectos teratógenos del virus de la rubéola y posteriormente, en 1960, de ciertos fármacos, a raíz de la catástrofe de la talidomida.

Las principales causas de anomalías congénitas humanas son:

• Causa desconocida: 50-60 %
• Herencia multifactorial: causas genéticas y ambientales, 20-25 %
• Agentes ambientales: casi el 10 %
• Anomalías cromosómicas y genes mutantes, el resto

Asímismo, las anomalías congénitas pueden ser únicas o múltiples, y de importancia clínica mayor o menor.

Conceptualmente, las anomalías congénitas se distinguen clínicamente en:

• Malformación: defecto morfológico de un órgano por un proceso intrínseco de desarrollo anormal desde el inicio, dando como resultado malformaciones complejas. Ejemplo: anormalidad cromosómica de un gameto en la fecundación.
• Desorganización: lo mismo, pero debido a un proceso extrínseco, como podrían ser los agentes teratógenos.
• Deformación: forma o aspecto normal de una parte del cuerpo resultante de una fuerza mecánica. Ejemplo: pie zambo.
• Displasia: es el proceso de formación anormal del tejido. Son inespecíficas y normalmente afectan a varios órganos.
• Secuencia: patrón de múltiples anomalías derivado de un defecto estructural.
• Síndrome: patrón de múltiples anomalías relacionadas en forma patogénica.
• Asociación: es la aparición de múltiples anomalías en dos o más personas, sin deberse al azar.

Existen unos principios inductores de malformaciones en los que se basa la teratogenicidad:

• La susceptibilidad de un embrión a un teratógeno depende del estadío de desarrollo en el que actúe el agente, siendo crucial el estado de diferenciación del tejido susceptible.
• Cada agente teratógeno actúa sobre un aspecto particular del metabolismo celular.
• Son necesarios tanto el agente teratógeno como una predisposición genética.
• Un agente capaz de producir malformación, da lugar a un aumento en la mortalidad embrionaria.
• No es necesario que un agente sea letal para producir malformación, sino que también ocurre malformación en casos subclínicos (ejemplo, casos subclínicos de rubéola).

B. Factores influyentes

Son muchos los factores que afectan tanto al medio intrauterino como al embrión, y ya que estos factores pueden producir malformaciones congénitas, se les denomina teratógenos.

Si estos factores aparecen en un momento determinado y a una concentración particular, podrían provocar la anomalía en el desarrollo, bien por acción directa sobre el embrión o bien por alterar su constitución cromosómica. Esto provoca que a menudo sea difícil atribuir una causa específica a un aborto. Si ocurre en:

• Estadíos tempranos de la gestación (primeras 2 semanas) suelen causar muerte embrionaria.
• Durante el periodo de organogénesis: los teratógenos alteran el desarrollo pudiendo producir anomalías congénitas mayores, incluso incompatibles con la vida.
• Durante el periodo fetal: podrían causar anormalidades morfológicas y funcionales, pero en menor frecuencia.

Los factores que influyen en este desarrollo anormal son:

• Genéticos.
• Ambientales: fármacos, químicos, infecciones, radiaciones, factores maternos y mecánicos.
• Herencia multifactorial.

C. Infecciones

La frecuencia de las infecciones fetales intrauterinas cifra alrededor del 2 % de los embarazos, siendo la gestación una situación ligada estrechamente a las infecciones sexuales.

Éstas pueden dañar al feto, pero es la hipertermia acompañante la que causa acción lesiva. Las más específicamente dañosas son: TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y herpes) y SIDA. La vía de infección verdaderamente importante es la hemática, adquirida por viremia o bacteriemia. Las vías de afectación fetal pueden ser tres:

1. Transplacentaria: es la principal (90 %), siendo adquirida por vía hematógena.
2. Infección del epitelio germinal, ovarios o cigoto: algunos virus tienen afinidad por las gónadas.
3. Ascendente: es la fundamental para el herpes virus cuando existe lesión genital; se ve favorecido por la rotura de membranas.

Las consecuencias sobre el embrión y feto pueden ser:

• Afectación fetal sin infección.
• Infección del embrión o feto: dando lugar a muerte y reabsorción del embrión; abortos y mortinatos; prematuridad; CIR; anomalías del desarrollo y teratogénesis e infección congénita.
• Recién nacido aparentemente sano.
• Enfermedades neoplásicas en la infancia.

a. Toxoplasmosis

Antropozoonosis producida por el Toxoplasma Gondii (protozoo intracelular) en el intestino de felinos. Su frecuencia es del 24 %.

El toxoplasma atraviesa la membrana placentaria e infecta al feto, lo que puede dar lugar al nacimiento del neonato con malformaciones oculares y cerebrales de gran magnitud e hidrocefalia, hipotonía muscular, con vulsiones y retraso psicomotor.

En las madres seropositivas, se transmiten anticuerpos al feto. Sólo en la infección congénita podrá haber transmisión al feto. El riesgo de contagio es inversamente proporcional a la severidad. Es más severo al comienzo, pero más contagioso al final del embarazo.

Su diagnóstico se realiza por métodos serológicos: IgM, pico al mes, e IgG, pico 2-6 meses. En caso de positivizarse los niveles de IgM durante el embarazo, nuestra actuación deberá tratar de repetir los niveles de IgG dentro de las dos semanas siguientes.

Profilaxis: ingesta de carnes cocinadas a temperatura mayor de 66º; control de animales domésticos, sobre todo excrementos de felinos; en seronegativas, repetición de anticuerpos al final de la gestación y screening de enfermedades infecciosas.

Tratamiento: pirimetamina, espiramicina y sulfamidas.

b. Sífilis

Producida por Treponema Pallidum, adquirida por contacto sexual y transmitida al feto vía transplacentaria en semanas muy precoces de la gestación.

El periodo de incubación es de 2-3 semanas, tras el cual se desarrolla un chancro primario (úlcera superficial, indurada, indolora y acompañada de adenopatías).

Tras 12 semanas, pasa a estadío secundario (polimorfo, contagioso, pero con buena respuesta al tratamiento). En ausencia de tratamiento, pasa al estado de latencia.

Sintomatología: al principio es inespecífica y relativamente benigna para la madre, contrastando con el efecto desastroso para el feto: febrícula, cefalalgia y malestar; después aparecen las lesiones cutáneo-mucosas. Si no recibe tratamiento puede ocurrir:

• Que el recién nacido no sufra lesiones.
• Que se infecte al principio de la gestación.
• Que sea un parto de un feto muerto y macerado.
• Un parto de un feto con sífilis congénita precoz.
• Un parto de un feto aparentemente sano, que la desarrolle de modo precoz o tardío.

El diagnóstico urge para instaurar el tratamiento y proteger al feto. Puede venir dado por la sospecha ante cicatrices leucodérmicas.

Tratamiento: Penicilina.

c. Rubéola

Producida por un virus RNA que se propaga vía aérea y tiene un periodo de incubación de 2 semanas, originando una enfermedad relativamente benigna (erupción, febrícula y linfadenopatía). El 90 % de las mujeres presentan anticuerpos que le confieren inmunidad de por vida.

Las complicaciones más comunes son artritis, púrpura y encefalitis; cuando la infección es en el primer trimestre existe riesgo de aborto o de síndrome rubeólico congénito que causa severas anomalías: cataratas, lesiones cardiacas, peso insuficiente e hipoacusia.

Diagnóstico: serológico o por cultivo de tejidos. La determinación de Ig sirve de diagnóstico diferencial; en el feto se diagnosticaría por detección de IgM directo por cordocentesis o biopsia.

Qué hacer en caso de exposición de mujer embarazada durante el primer trimestre a la rubéola:

• Conocer la naturaleza del contacto: debe ser íntimo.
• Hacer pruebas serológicas.
• La profilaxis post-contacto mediante gamma globulinas es poco fiable.

La vacunación activa se realiza por medio de virus vivos atenuados, por lo que está contraindicada en la gestación. Se debe vacunar:

• Posparto inmediato.
• En edad reproductiva, adoptar medidas anticonceptivas al menos durante tres meses.

d. Citomegalovirus

Es el agente más frecuente, seguido de la rubéola y pertenece al grupo de los herpes, considerada como ITS.

Su adquisición se relaciona con la edad y factores socioeconómicos, y la infección intrauterina parece que ocurre durante la viremia materna o por vía ascendente desde el cérvix. La mayoría cursa asintomática, o con un cuadro semejante a la mononucleosis.

Diagnóstico: aislar el virus en orina.

Anomalías congénitas: (semejante a rubéola) hepatoesplenomegalia, microcefalia, retraso mental y de crecimiento, alteración motora, ictericia y petequias.

Es una infección que confiere inmunidad, pero debido a la gran existencia de serotipos, pueden darse reinfecciones.

Tratamiento: tras múltiples ensayos, no hay resultados satisfactorios.

e. Herpes

Producida por el virus de la varicela-zóster. Infección relacionada con la actividad sexual temprana y la promiscuidad, y generalmente se asocia a otras ITS. El principal asiento en mujeres suele ser el cérvix, siendo éste asintomático.

La infección durante el embarazo aumenta las pérdidas fetales, la prematuridad y el retraso del crecimiento intrauterino. Pero en el neonato la infección puede desde pasar inadvertida, hasta tener secuelas oculares, hepáticas o neurológicas graves. La vía de propagación puede ser:

• Por el canal del parto infectado: probabilidad 50 %.
• Por vía abdominal, cesárea (antes de la amniorrexis o hasta 4 horas después): 6 %.
• Resto: propagación desde el cuello a través de las membranas rotas o por transferencia transplacentaria.

Tratamiento: inespecífico y poco satisfactorio. Antibióticos, para combatir sobreinfecciones secundarias, pero los corticoides y la fototerapia están contraindicados.

f. Varicela

Al igual que el herpes, está producida por el virus herpes zóster. La infección materna durante los cuatro primeros meses causa anomalías congénitas: cicatrices, atrofia muscular, hipoplasia de miembros, dedos de manos rudimentarios, daño ocular, cerebral y retaso mental. Cerca del término el riesgo teratogénico disminuye, pero la infección del neonato cursa con más gravedad.

Tratamiento: profiláctico en aquellas gestantes susceptibles y expuestas. No evita la infección, pero sí disminuye el porcentaje de gravedad.

g. Estreptococo grupo B

Germen de transmisión sexual que ocupa el primer lugar en infecciones neonatales (3-5 %), con una mortalidad del 50 %. Puede provocar: abortos, muerte fetal intraútero, prematuridad o CIR; y las infecciones neonatales pueden aparecer como: infecciones pulmonares, septicemias o meningitis.

Su localización es: vaginal, cervical o rectal. La contaminación neonatal puede ser: vertical, antenatal, perinatal y horizontal. El diagnóstico es por cultivos, que de forma preventiva comienza en la semana 28.

Tratamiento: la inmunoprofilaxis, tiene pocos resultados; por lo que se recurre a la profilaxis antibiótica intraparto con Ampicilina.

h. Hepatitis

La hepatitis de tipo B es la que más problemas plantea en la gestación. Es la causa más corriente de ictericia en el embarazo, causando más mortalidad en países subdesarrollados y mal nutridos. No se ha demostrado su carácter teratogénico, pero sí que incrementa la incidencia de abortos y partos prematuros.

Transmisión: es mucho más frecuente en madres que presentan el cuadro agudo, que en las portadoras asintomáticas; y ésta es mucho más probable durante el tercer trimestre (70 %), que en el primero (10 %).

Vías de transferencia:

• Probadas: intraparto, postnatal y la placentaria
• Discutidas: lactancia materna

Tratamiento: inmunoglobulinas al recién nacido como prevención.

i. SIDA

Producido por un retrovirus que causa inmunodeficiencia, convirtiéndolo en un gran problema de salud, y más asociado a la gestación.

Anomalías congénitas causadas: retraso del crecimiento, microcefalia y alteraciones craneofaciales. En menores de 13 años, produce una mortalidad del 60 %. La vía de transmisión más importante ocurre alrededor del parto, y después la lactancia materna.

Diagnóstico serológico: anticuerpos VIH; Western blot; inmunofluorescencia e identificación del virus.

Tratamiento: no existe inmunoterapia antivírica específica, pero hay consenso en la necesidad de combinar quimioterapia antivírica y moduladora inmunológica que refuercen las defensas. A las portadoras embarazadas habrá que:

• Prevenirlas sobre infecciones y síndromes oportunistas.
• Finalizar la gestación por vía vaginal, salvo en los casos en los que las cargas virales y las tasas de replicación sean elevadas, que se practicará una cesárea.
• Inhibir la lactancia materna.

Técnicas de diagnóstico prenatal

Las técnicas de diagnóstico prenatal se clasifican en no invasivas e invasivas.

A. Técnicas no invasivas para el Diagnóstico Prenatal (DP)

Son la ecografía y los marcadores bioquímicos.

a. Ecografía

• Marcadores ecográficos primarios: Translucencia Nucal (TN)
• Marcadores ecográficos secundarios: índice de pulsatilidad del conducto venoso, índice de pulsatilidad de la arteria umbilical y biometría.

b. Marcadores bioquímicos del primer trimestre

La PAPP-A (Proteína Placentaria A asociada al embarazo) se ha convertido en una alternativa más fiable que el screening del segundo trimestre. Se ha demostrado que esta proteína placentaria está muy disminuida en las gestaciones con triploidías durante el primer trimestre. Se ha calculado, para una tasa de falsos positivos de un 5 %, que cuando se combinan la medición de la TN con la determinación de B-HCG y PAPP-A, las tasas de detección podrían alcanzar cifras entre el 84 % y el 90 %.

Tiene mayor efecto discriminativo entre las semanas 8 y 10, lo que supone otra ventaja, la mayor precocidad frente al de segundo trimestre.

De modo que se recomienda el test combinado del primer trimestre:

• Detección bioquímica suero materno: PAPP-A
• Detección bioquímica suero materno: B-HCG
• Detección ecográfica: translucencia nucal

El cálculo de riesgo se realizará mediante un programa informático, que integra las tres variables junto a la edad gestacional. Por convención, se utiliza como punto de corte para considerar screening positivo, el riesgo de aneuploidía a los 35 años (1/270).

c. Marcadores bioquímicos del segundo trimestre

Generalmente se utiliza el triple screening, que es la combinación de la determinación de alfafetoproteína (AFP), β-HCG (fracción libre de la gonadotropina coriónica humana) y estriol no conjugado. Se recomienda realizar su determinación a todas las gestantes, aunque es más orientativa en mujeres menores de 35 años. Se realiza entre las semanas 14-16 (caculadas ecográficamente).

La AFP es producida en las células hepáticas fetales a partir de las 11 semanas, y en el caso de tubos neurales incompletos pasará en mayor cantidad al LA y de ahí a la sangre materna.

Los valores de AFP en suero materno están disminuidos en madres de fetos con Síndrome de Down. Existen diversas teorías acerca de la etiología, de las cuales la más aceptada es por una disminución de la síntesis hepática fetal.

Se ha visto que los niveles de β-HCG en madres portadoras de fetos con Síndrome de Down son significativamente más altos. Los niveles de estriol no conjugado se encuentran disminuidos en madres de fetos con Síndrome de Down.

A partir de estas determinaciones bioquímicas, teniendo en cuenta la edad y el peso materno, y mediante programas informáticos, se calcula el índice de riesgo de Síndrome de Down y defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida).

Deben repetirse si resultan patológicas, pudiendo aconsejarse la realización de una amniocentesis (en la que se medirá la cantidad de AFP en LA y el cariotipo fetal), así como estudios ecográficos pormenorizados.

La utilización de una prueba invasiva estaría justificada cuando el índice de riesgo obtenido en el momento del cribaje es igual o superior a 1/270 ó 1/250. La elección de la prueba invasiva (biopsia corial, amniocentesis o funiculocentesis) se hará en función de la edad de la gestación y la indicación específica de la técnica.

B. Técnicas invasivas para el Diagnóstico Prenatal (DP)

Técnicas invasivas: permiten el estudio citogenético y bioquímico. Son la amniocentesis, las técnicas de extracción de sangre fetal (principalmente la funiculocentesis) y la biopsia corial.

• Objetivo de las técnicas invasivas

Las técnicas invasivas tienen como objetivo la extracción de muestras de tejidos fetales (sangre), estructuras extraembrionarias (vellosidades coriales) o células de diversa procedencia (fetal o amniótica) recogidas en el líquido amniótico. Estos tejidos aportarán información específica sobre el riesgo del feto para determinadas anomalías.

• Elección del procedimiento invasivo en DP

La decisión de utilizar una u otra técnica en cada caso viene condicionada, en primer lugar, por el tipo de información que se pretende obtener. En algunos casos existen diversas opciones para alcanzar la misma finalidad.

Se informará a la paciente adecuadamente sobre las distintas técnicas, limitaciones y riesgos. Debe firmar el documento de consentimiento informado previo a su realización. Las distintas técnicas quedan descritas a continuación.

a. Amniocentesis. Técnica y momento de realización

Consiste en la obtención de líquido amniótico a través de punción y aspiración transabdominal. Se puede usar de forma opcional anestesia local. Se debe penetrar la pared uterina, preferiblemente en una zona libre de inserción placentaria, mediante la utilización de aguja con mandril, 20-22 G y 8-12 cm.

Debe realizarse bajo control ecográfico y en condiciones de asepsia. Se aspirarán unos 15-25 ml de líquido amniótico.

Se considera amniocentesis precoz a aquella realizada entre las semanas 11 y 14, y amniocentesis tardía a la realizada entre las semanas 14 y 17. La amniocentesis precoz comporta mayores riesgos como consecuencia de que la disminución del volumen del líquido amniótico es proporcionalmente más importante; se han publicado artículos sobre malformaciones embrionarias y un incremento de la prematuridad asociado a problemas respiratorios neonatales.

El uso más frecuente de la amniocentesis para el diagnóstico prenatal se da entre las semanas 14-18.

b. Indicaciones de la amniocentesis

Diagnóstico prenatal

• Riesgo de anomalía cromosómica fetal:
  • Edad materna avanzada (convencionalmente igual o mayor a 35 años)
  • Cromosomopatía fetal en gestación previa
  • Anomalía cromosómica estructural o mosaicismo en progenitor
  • Anomalía fetal ecográfica o datos sugestivos de aneuploidía
  • Marcadores de aneuploidía en suero materno
• Riesgo de trastorno genético ligado al sexo
• Riesgo de trastorno metabólico congénito diagnosticable
• Riesgo de defecto del tubo neural
• Riesgo de infección fetal (PCR específico en líquido amniótico)

Control del bienestar fetal

Datos como la coloración de líquido amniótico, los títulos de bilirrubina para el control de la enfermedad hemolítica, medición de alfafetoproteína en LA, estudio de la madurez pulmonar fetal, pueden aportar información necesaria en el control de determinadas patologías fetales.

Amniocentesis terapéutica

Se utiliza la evacuación en el caso de hidramnios muy pronunciados, aunque su efectividad es cuestionable, dado el poco tiempo de alivio que aporta a la situación.

c. Contraindicaciones de la amniocentesis

No existen contraindicaciones absolutas. Contraindicaciones relativas:

• Actividad uterina
• Miomas o localización placentaria que imposibiliten el procedimiento

La gestación múltiple dificulta la técnica, sin llegar a ser una contraindicación.

d. Riesgos y cuidados postamniocentesis

El riesgo de pérdida fetal por la amniocentesis se estima entre 0,5-1 %, algunos autores lo incrementan hasta el 3,5 %. Otros riesgos atribuibles a la técnica son: lesión fetal, hemorragia, infección y sensibilización Rh. Los cuidados postamniocentesis son:

• Reposo y abstinencia de relaciones sexuales 24-48 h.
• Administración de gamma globulina Anti-D en mujeres Rh negativas.
• Se suele realizar un control ecográfico transcurridos unos días para verificar la integridad de la bolsa.

a. Biopsia corial. Técnica y momento de realización

Consiste en la obtención de vellosidades coriales para la realización de diversos estudios según la indicación (citogenética, genética molecular, estudios enzimáticos). Fue realizada por primera vez al final de la década de los 60 mediante histeroscopia.

La obtención de muestras puede realizarse por vía transcervical o por acceso percutáneo transabdominal. Exige el control ecográfico simultáneo y continuo mediante sonda transabdominal.

La muestra para estudios citogenéticos puede procesarse según dos métodos: el semidirecto, es más rápido, permite obtener un resultado entre 48-72 horas; el segundo método consiste en el cultivo.

b. Indicaciones de la biopsia corial

Tiene la misma utilidad diagnóstica que la amniocentesis pero puede realizarse antes, entre las 7-12 semanas.

c. Contraindicaciones de la biopsia corial

Las contraindicaciones de la biopsia corial dependen de la vía de acceso a la placenta:

• Vía transcervical: estenosis cervical, vaginismo, infección vaginal, DIU “in situ”, mioma con interferencia en el acceso, visualización inadecuada, hemorragia activa o pérdida de líquido.
• Vía transabdominal: interferencia de miomas o de intestino, placenta muy alejada o no asequible y hemorragia activa. La gestación gemelar no debe considerarse una contraindicación para la biopsia corial, pero dificulta la técnica.

d. Riesgos y cuidados postbiopsia corial

Las complicaciones más frecuentes de la biopsia corial son algias pélvicas inespecíficas, sangrado leve y excepcionalmente infecciones. La tasa de abortos como complicación de la biopsia corial se estima entre un 2 % y 4 %, aunque autores más recientes lo catalogan como de riesgo similar a la amniocentesis. Los cuidados postbiopsia corial son:

• Control ecográfico al finalizar el procedimiento y otro a las dos semanas del mismo.
• En gestantes Rh (-) debe administrarse globulina anti-D tras el procedimiento.
• Reposo y abstinencia sexual 24-48 h.

a. Obtención de sangre fetal. Técnica y momento de realización

La técnica más comúnmente utilizada es la punción del cordón umbilical (cordocentesis o funiculocentesis), que según la vía de acceso puede ser: transplacentaria, transamniótica o transplacentaria transamniótica.

Requiere control ecográfico continuo, y se intentará la punción en la zona cercana a la inserción placentaria del cordón. Se puede puncionar tanto arteria como vena, aunque la inserción en esta última parece más segura, extrayendo desde 2-5 ml de sangre según la edad gestacional. Tras la prueba se confirmará que la sangre es fetal y no materna mediante el test de Kleihauer.

b. Indicaciones para la obtención de sangre fetal

Estudio de cariotipo fetal en 72 horas, especialmente en épocas avanzadas de la gestación. Isoinmunizaciones, infección fetal, equilibrio ácido-base, diagnóstico de transfusión feto-fetal. Se trata de un procedimiento con indicaciones más selectivas y uso más restringido, que exige mayor experiencia que la de los procedimientos anteriores.

c. Contraindicaciones para la obtención de sangre fetal

Las contraindicaciones de la cordocentesis están esencialmente condicionadas por la escasez o exceso de líquido amniótico, interferencia de partes fetales o tumoraciones en la pared uterina. El riesgo aumenta cuando se practica antes de la semana 20 y su práctica no es recomendable antes de la semana 18.

d. Riesgos y cuidados postfuniculocentesis

Complicaciones

La complicación principal es el sangrado. También se pueden presentar hematomas que produzcan el taponamiento del cordón.

El índice de pérdidas fetales guarda relación con la experiencia del centro y oscilando entre el 1 %-3 % en centros con mayor experiencia, pudiendo sin embargo alcanzar el 6 %-7 % en otros centros.

Cuidados

Debe realizarse:

• Control ecográfico al finalizar el procedimiento para valorar el sangrado y la presencia de hematomas.
• En algunos centros se recomienda el ingreso hospitalario durante 6-12 h.

En casos extraordinarios puede realizarse la punción en el trayecto intrahepático de la vena umbilical o, más excepcionalmente, la punción cardiaca intraventricular. El riesgo se incrementa considerablemente.

Técnicas básicas de determinación cariotipo

Desde el punto de vista analítico, los estudios prenatales pueden abordarse de dos formas, atendiendo a la muestra utilizada:

A. Métodos no invasivos: a partir de sangre materna

Sin necesidad de extracción de muestra fetal, los métodos no invasivos permiten hacer un cribado prenatal, es decir, valorar el riesgo de que el feto esté afectado por las cromosomopatías más frecuentes en la población:

1. El cribado bioquímico es el más ampliamente utilizado para este propósito, con la desventaja de una alta tasa de falsos positivos y un tasa de detección relativamente baja.
2. El cribado genético en sangre materna realizado por técnicas moleculares ha conseguido mejorar la sensibilidad y especificidad, para establecer los riesgos de estos síndromes con una tasa de detección muy elevada y un valor predictivo negativo del 100 %. Valora el riesgo de:

• Trisomía 21 (Síndrome de Down)
• Trisomía 13 (Síndrome de Patau)
• Trisomía 18 (Síndrome de Edwards)

El sexo fetal, es determinado con una precisión del 98 %, a partir de la semana 8 de gestación. En la tabla 87 se muestran algunos datos de sensibilidad de estas tres técnicas:

B. Métodos invasivos a partir de muestra fetal

Estos van precedidos, necesariamente, por la toma de muestras mediante amniocentesis, cordocentesis o funiculocentesis, lo que permite obtener células fetales que son posteriormente analizadas y cuyo resultado define, específicamente, la condición cromosómica y/o genética fetal.

El cariotipo permite el diagnóstico de síndromes que cursan con alteración del número o estructura de los cromosomas. La resolución de este análisis varía en función de la técnica utilizada en el laboratorio. Las técnicas utilizadas en este caso son:

a. Cariotipo convencional

Por microscopia óptica se analizan los cromosomas fetales y se determina su número y estructura. Esta técnica tiene una resolución de 5-10 Mb, es decir, que alteraciones menores (deleciones, duplicaciones…) de este tamaño no son visibles.

b. Cariotipo molecular

Por CGH arrays (Hibridación Genómica Comparada) se analiza el DNA fetal para determinar si existen alteraciones en el número de copias normales. La resolución es 10-100 veces mayor que el cariotipo convencional lo que permite investigar más de 100 síndromes cromosómicos no visibles por microscopía.

c. FISH prenatal

La hibridación in situ es una prueba rápida (24 horas) y de alta sensibilidad y especificidad, que permite descartar con 99 % de fiabilidad los síndromes más frecuentes detectados en diagnóstico prenatal: Síndrome de Dowm (Trisonía 21), Síndrome de Patau (Trisomía 13), Síndrome de Edwards (Trisomía 18) y síndromes asociados a cromosomas sexuales (Klinefelter, Turner, Triple XXX…). Esta técnica puede ser aplicada a otras muchas patologías.

C. Diagnóstico de enfermedades hereditarias

Mediante diversas técnicas (MLPA, secuenciación…) se determina el genotipo fetal de una patología molecular familiar hereditaria. Para realizar el análisis de mutaciones fetales es recomendable haber realizado previamente en el familiar afecto el estudio genético, y haber localizado la causa de la enfermedad.

Cuando realizar un diagnóstico prenatal

Las indicaciones más frecuentes para solicitar un diagnóstico prenatal son:

• Edad materna (> 35 años)
• Marcadores bioquímicos en suero materno positivos
• Marcadores ecográficos positivos
• Alteraciones cromosómicas estructurales balanceadas en los padres
• Hijos previos con cromosomopatías y/o malformaciones
• Antecedentes familiares de enfermedades hereditarias
• Infertilidad en la pareja
• Riesgo laboral

Los estudios prenatales deben ser solicitados y autorizados por la gestante, atendiendo a la información facilitada, para lo cual debe firmar un consentimiento informado que garantiza que ha entendido y acepta los términos expresados en el mismo.

Técnicas de biología molecular

Desde la década de 1950 y 1960, los biólogos moleculares han aprendido a caracterizar, aislar y manipular los componentes moleculares de las células y organismos. Estos componentes incluyen el ADN (Fig. 81), el repositorio de información genética; ARN, un pariente cercano de ADN cuyas funciones abarcan desde que actúa como una copia de trabajo temporal de ADN a reales funciones estructurales y enzimáticas, así como una parte funcional y estructural del aparato traslación; y proteínas, el tipo de molécula en las células estructural y enzimática principal.

A. Clonación de expresión

Una de las más elementales técnicas de biología molecular para estudiar la función de las proteínas es expresión de clonación. En esta técnica, ADN de codificación para una proteína de interés se clona (mediante PCR y enzimas de restricción) en un plásmido (conocido como un vector de expresión). Este plásmido puede tener elementos de promotor especial a la producción de la unidad de la proteína de interés, y también puede tener marcadores de resistencia a los antibióticos para ayudar a seguir el plásmido.

Este plásmido puede insertarse en células bacterianas o animales. La introducción de ADN en las células bacterianas puede realizarse por transformación (a través de la captación de ADN desnudo), conjugación (a través de contacto de la célula-célula) o por transducción (mediante vectores virales). Introducir ADN en células eucariotas, tales como las células animales, por medios físicos o químicos se llama transfección. Varias técnicas de transfección diferentes están disponibles, tales como fosfato de calcio transfección, electroporación, microinyección y transfección liposoma.

ADN también puede introducirse en las células eucariotas con virus o bacterias como portadores, este último a veces se llama bactofection y en particular utiliza Agrobacterium tumefaciens.

El plásmido puede integrarse en el genoma, resultando en una transfección estable, o puede permanecer independiente del genoma, llamado transfección transitoria.

En cualquier caso, ADN codifica una proteína de interés es ahora dentro de una celda, y ahora puede expresarse la proteína. Una variedad de sistemas, tales como promotores inducibles y los factores específicos de señalización celular, están disponibles para ayudar a expresar la proteína de interés en niveles altos. Grandes cantidades de una proteína, a continuación, pueden ser extraídas de la célula eucariota o bacteriana. La proteína puede probarse para actividad enzimática bajo una variedad de situaciones, la proteína puede ser cristalizada así su estructura terciaria puede ser estudiado, o en la industria farmacéutica, la actividad de nuevos medicamentos contra la proteína puede ser estudiada.

B. Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR)

La reacción en cadena de polimerasa es una técnica muy versátil para la copia de ADN. En breve, PCR permite una sola secuencia de ADN que se copien (millones de veces) o alterado de manera predeterminada. Por ejemplo, la PCR puede utilizarse para introducir sitios de enzima de restricción o para mutar (cambiar) bases particulares del ADN, éste es un método conocido como “Cambio rápido”. PCR puede utilizarse también para determinar si un determinado fragmento de ADN se encuentra en una biblioteca de ADNc. PCR tiene muchas variaciones, como invertir transcripción PCR (RT-PCR) para amplificación de ARN y, más recientemente, PCR en tiempo real (QPCR) que permiten la medición cuantitativa de las moléculas de ADN o ARN.

C. Electroforesis en gel

Electroforesis en gel es una de las principales herramientas de la biología molecular. El principio básico es que ADN, ARN, y proteínas pueden ser separadas por medio de un campo eléctrico. Gel de electroforesis en agarosa, ADN y ARN pueden separarse de tamaño ejecutando el ADN a través de un gel de agarosa. Las proteínas pueden separarse de tamaño mediante el uso de un gel de SDS-PAGE, o sobre la base de tamaño y su carga eléctrica utilizando lo que se conoce como una electroforesis en gel 2D.

D. Otros

• Macromoléculas de “blot”
• Arreglos de discos
• Oligonucleótidos específicos de alelo