Colestasis Neonatal (hiperbilirrubinemia conjugada)

A diferencia de las hiperbilirrubinemias no conjugadas, que pueden ser fisiológicas, las ictericias por bilirrubina conjugada son signo siempre de enfermedad hepática y obligan a iniciar un estudio y a establecer el diagnóstico diferencial.

Hiperbilirrubinemias conjugadas por obstrucción del flujo biliar

Se trata de las ictericias obstructivas del RN por obstáculo al flujo biliar, sea intrínseco (agenesia, atresia, estenosis, obstrucción intraluminal), o extrínseco (compresión). También se denominan ictericias colestásicas.

Atresia de las vías biliares

Es la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada en el periodo neonatal, así como la principal indicación de trasplante hepático en el niño (40-60% del total). Se trata pues de un cuadro responsable de gran número de fallos hepáticos, a pesar de los intentos de restablecimiento del flujo biliar con intervenciones quirúrgicas. Su incidencia se estima entre 1 de cada 8.000 a 15.000 nacidos vivos, lo que supone aproximadamente una media de 40-50 casos nuevos por año en España.

Etiología y patogenia

Actualmente se ha abandonado el concepto clásico de malformación congénita como origen de la enfermedad, considerándose como un proceso inflamatorio-esclerosante que primero lesiona y finalmente destruye una vía biliar extrahepática previamente desarrollada que, durante algún tiempo, ha sido normal. Se trata además de un proceso panductal, que afecta tanto a la vía biliar extrahepática como a la intrahepática, y dinámico, lo que explicaría la evolución progresiva hacia daño hepático irreversible e insuficiencia hepática terminal, incluso en muchos casos en los que se consigue un adecuado restablecimiento del flujo biliar mediante la operación de Kasai (véase más adelante). Aunque se desconoce(n) la(s) causa(s) que la producen, existen indicios que sugieren que la atresia biliar puede no ser una única entidad, y que es el fenotipo común resultante de una serie de agresiones diferentes, no necesariamente autoexcluyentes.

De acuerdo con estudios experimentales y epidemiológicos, se supone que la atresia biliar puede tener una base genética (predisposición a desarrollar la enfermedad), infecciosa (especialmente, vírica) o inmunológica. Actuarían como substrato, al menos en algunos casos, la inmadurez metabólica, la inmunológica y la hepática propias del RN, que provocarían respuestas exageradas o aberrantes ante determinados agentes etiológicos, hoy día desconocidos. En las formas asociadas a malformaciones congénitas (véase más adelante), existen datos que apoyan la hipótesis de un defecto en la morfogénesis y diferenciación de la vía biliar (malformación de la placa ductal).

Clínica

La enfermedad es algo más frecuente en niñas y cursa con hiperbilirrubinemia conjugada, acolia y coluria, presentes desde el nacimiento o, más frecuentemente, a partir de las primeras semanas de vida. Habitualmente incide en niños nacidos a término, que inicialmente se alimentan y engordan normalmente, pero que progresivamente se desnutren como consecuencia del daño hepático y déficit de vitaminas liposolubles.

Existe hepatomegalia importante desde el inicio, palpándose el hígado, de consistencia dura. La esplenomegalia es más variable y se relaciona con la hipertensión portal, que se desarrolla en fases más evolucionadas.

Los síntomas tardíos de la enfermedad están en relación con la intensidad del daño hepático e hipertensión portal secundaria, e incluyen hemorragias, principalmente de origen gastrointestinal (varices esofágicas, habitualmente) ocasionadas por déficit de síntesis hepática de factores de coagulación (protrombina, principalmente), ascitis, desarrollo de circulación colateral e insuficiencia renal (síndrome hepatorrenal). En ausencia de tratamiento, la tendencia natural de la enfermedad es hacia cirrosis biliar y muerte antes de los dos años de vida, habitualmente por insuficiencia hepática, hemorragia o infección.

En cuanto a la forma de presentación, se describen dos formas clínicas, la forma postnatal, más frecuente (65-90% de los casos), caracterizada por un periodo libre de varias semanas entre la ictericia fisiológica del RN y el comienzo de la ictericia conjugada, por la presencia de vestigios de estructuras biliares en el ligamento hepatoduodenal demostrable durante la laparotomía y la infrecuencia con que se asocia a otras malformaciones. La forma embrionaria o fetal ocurre entre un 10 a un 35% de los casos, y se caracteriza por ausencia de intervalo libre tras la ictericia fisiológica, por la ausencia de vestigios de vías biliares en el ligamento hepatoduodenal y por la asociación con otras malformaciones, muchas de ellas relacionadas con alteraciones de la simetría corporal, formando un espectro conocido como síndrome de polisplenia, que incluye polisplenia, asplenia (más infrecuente) o situs inverso (abdominal o total).

Diagnóstico

Además de la atresia biliar, son diversas las causas que pueden producir colestasis en el periodo neonatal, y que deben ser descartadas. Entre ellas, el déficit de α1-antitripsina, fibrosis quística, infecciones connatales (toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes simple –TORCH–, varicela neonatal, etc), infecciones por virus hepatotropos (A, B y C), infecciones por otros virus (virus entéricos, especialmente echovirus, Coxsackie, adenovirus, virus de inmunodeficiencia humana, parvovirus B19, herpesvirus humano-6, paramixovirus), sífilis congénita, infecciones bacterianas localizadas o sistémicas, hipotiroidismo e hipopituitarismo, galactosemia, tirosinemia, etc.

Son varios los algoritmos diagnósticos que se han propuesto, dirigidos a discriminar a los niños con alto índice de sospecha de la enfermedad, y que deben ser explorados quirúrgicamente para la práctica de una colangiografía intraoperatoria y eventual portoenteroanastomosis (operación de Kasai), de aquellos en los que se puede evitar la exploración quirúrgica. Una característica común de todos los algoritmos ha de ser la prontitud en la obtención de todas las exploraciones, ya que la precocidad con que se realice la intervención quirúrgica está relacionada con el éxito de la intervención, siendo además la única variable que puede ser modificada. La batería de determinaciones y exploraciones diagnósticas incluye:

• Bioquímica hepática: poco específica, ya que todas las colestasis infantiles cursan con grados variables de daño hepatocelular. Existe hiperbilirrubinemia conjugada, elevación de las transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa.
• Ultrasonografía hepática: permite descartar otras causas obstructivas, como el quiste de colédoco y el síndrome de bilis espesa, pero es también poco específica en el diagnóstico de atresia biliar. La existencia de una vesícula biliar pequeña y de paredes gruesas, así como ausencia de visualización de las vías biliares extrahepáticas, son signos sugestivos, aunque en un 25% de niños afectados la exploración es interpretada como normal. Recientemente se ha descrito el signo de la cuerda triangular, como específico de la enfermedad. Consiste en la visualización de una estructura hiperecogénica inmediatamente por encima de la bifurcación portal, y que representa el vestigio fibroso de las vías biliares.
• Biopsia hepática percutánea: asociada a la exploración clínica y observación de las características de las heces, la biopsia percutánea permite identificar la mayoría de los casos, con una sensibilidad del 95%, evitando laparotomías innecesarias en casos de colestasis intrahepáticas. Son signos habituales la existencia de proliferación ductal, trombos biliares intracanaliculares e intracelulares, edema de tractos portales en fases iniciales seguido de fibrosis portal. Un 25 a 40% de los casos muestran infiltrado inflamatorio en los espacios porta y transformación gigantocelular de los hepatocitos, indistinguible de la que se produce en la hepatitis neonatal.
• Gammagrafía hepática usando análogos del ácido iminodiacético marcados con tecnecio radioactivo. En la atresia biliar la función hepatocitaria está intacta al principio de la enfermedad, por lo que la captación hepática es normal, no visualizándose excreción intestinal del trazador. La administración oral de fenobarbital (5 mg/kg/día), 3-5 días previos a la exploración, estimula la excreción biliar e incrementa considerablemente la sensibilidad del procedimiento.
• Otras exploraciones, como el sondaje y aspiración duodenal son rara vez utilizadas en países occidentales, aunque están ampliamente difundidas en Japón, en donde se refiere un 98% de eficacia, asociada a la administración de un marcador radioactivo, y midiendo la radioactividad en el contenido de aspirado duodenal. La laparoscopia, que permite inspeccionar la vesícula y conductos biliares, así como la colangiografía, han sido usadas ocasionalmente, así como la pancreático-colangiografía endoscópica retrógrada. El papel de la colangiorresonancia no ha sido aún suficientemente evaluado.

Tratamiento y resultados

Hasta el momento los dos únicos procedimientos que han demostrado ser eficaces son quirúrgicos: la portoenteroanastomosis y el trasplante hepático. Con el primero de los procedimientos (operación de Kasai) se consigue el restablecimiento completo del flujo biliar en un 40-50% de los casos, con desaparición de la ictericia. Se trata de un signo de buen pronóstico, pues es requisito imprescindible para alcanzar supervivencias a largo plazo. Los niños en los que no se consigue un adecuado drenaje biliar el intestino evolucionan hacia enfermedad hepática terminal antes del primer año de vida, y la única alternativa en ellos es el trasplante hepático. En estos casos es habitual el uso de técnicas alternativas de trasplante (reducción hepática, bipartición o split, así como uso de injertos procedentes de donante vivo) dada la escasez de donantes adecuados para trasplantar a este tipo de niños, habitualmente de corta edad y bajo peso.

Los episodios de colangitis son frecuentes en niños tratados con éxito tras la operación de Kasai, especialmente durante el primer año post cirugía, y producen un deterioro brusco, y en ocasiones irreversible, de la función hepática. El concepto de infección ascendente por emigración de gérmenes intestinales intraluminales explica sólo en parte el cuadro, pudiendo estar ocasionado por infecciones a través de la circulación portal, o incluso se ha sugerido que pudiera tratarse de cuadros de reactivación del componente intrahepático de la enfermedad. El tratamiento es empírico, y se basa en antibioticoterapia de amplio espectro.

Con el tiempo, muchos enfermos que restablecen un flujo biliar adecuado evolucionan hacia la hipertensión portal y enfermedad hepática progresiva, en parte como consecuencia de la obstrucción biliar previa a la cirugía, pero también por progresión del componente intrahepático de la enfermedad. En qué medida cada uno de estos componentes contribuye al daño hepático e hipertensión portal es un asunto aún no suficientemente clarificado. La hipertensión portal es de tipo sinusoidal, y es consecuencia de la progresión de la fibrosis hepática. Se trata de un signo de mal pronóstico, pues indica un grado importante de deterioro de la función hepática, que puede no ser evidente por la clínica, calidad de vida del enfermo y datos de laboratorio, dada la gran reserva funcional del hígado. Cuando aparece, es indicación de trasplante hepático. Un cuadro de hipoxia con disnea, cianosis, dedos en palillo de tambor, etc., puede también aparecer a largo plazo, y es consecuencia del desarrollo de shunts intrapulmonares que cortocircuitan la circulación menor. Este cuadro, conocido como síndrome hepatopulmonar, es también frecuente en otras enfermedades crónicas del hígado, y es indicación de trasplante hepático.

El desarrollo de hipertensión pulmonar, así como la aparición de tumoraciones malignas (hepatomas y colangiocarcinomas) han sido también descritos como complicaciones tardías.

Los pobres resultados obtenidos con la operación de Kasai, junto al éxito del trasplante hepático con supervivencias en niños próximas al 95% a 5 años, han arrojado la duda sobre si el trasplante hepático debiera ser el tratamiento inicial de la atresia biliar. No obstante, actualmente la oferta de donantes cadavéricos es insuficiente para cubrir las necesidades de órganos para trasplante, problema que tiende a agravarse con el tiempo.

Además, son aún desconocidas las complicaciones a largo plazo (varias décadas) del trasplante hepático, así como los riesgos derivados de una inmunosupresión prolongada. Por ello la portoenteroanastomosis (operación de Kasai) y el trasplante hepático, más que técnicas rivales, son consideradas actualmente como complementarias, siendo precisamente el uso secuencial y combinado de ambas técnicas lo que ha contribuido a que el pronóstico a largo plazo de la atresia biliar sea excelente.

Agenesia intrahepática de vías biliares

Se diferencia por el curso más atípico (ictericia variable, heces cambiantes) y más benigno, dado que suele tratarse de una hipoplasia, lo que permite una larga supervivencia. La ictericia aparece en el mismo momento y es igualmente persistente, pero suele haber menos hepatomegalia. A menudo, cuando el curso es prolongado, surge xantomatosis cutánea, que fluctúa según el contenido lipídico del suero. La anatomía patológica muestra ausencia de conductos biliares en el parénquima hepático. Los capilares biliares están dilatados y contienen tapones de bilis impactada. No hay pericolangitis y la fibrosis es mínima. La evolución a cirrosis es lenta. El diagnóstico diferencial con las ictericias pseudoobstructivas es más difícil. Hay que distinguir los cuadros de hipoplasia ductular aislada, de los que asocian otras anomalías:

Enfermedad de Byler (colestasis intrahepática familiar progresiva). Cursa con grave ictericia obstructiva, presentación familiar, disminución de los conductos biliares intrahepáticos y evolución rápida mortal. Se caracteriza por cifras bajas de γ-glutamil transpeptidasa y es una enfermedad genética localizada en 18q21-22. Se ha comprobado recientemente que la enfermedad de Byler es unas forma clínica de una entidad más general, conocida bajo el término de colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP), de la que se conocen hasta el momento tres formas:

• CIFP tipo I (enfermedad de Byler propiamente dicha), caracterizada por mutaciones en el gen ATP8B1 (cromosoma 18), que ocasiona un defecto de la proteína FIC1 (translocadora de aminofosfolípidos). El gen tiene expresiones hepática y extrahepática (fundamentalmente, en intestino, páncreas, riñón). El mecanismo patogénico es complejo y no está completamente definido. Parece existir una alteración en los mecanismos de regulación de síntesis y transporte de sales biliares a niveles hepatocitario e intestinal.
• CIFP 2: defecto en la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) que produce el acúmulo de las mismas responsable del cuadro. Se produce por mutaciones en el gen ABCB11 (cromosoma 2), con expresión sólo hepatocitaria.
• CIFP 3: defecto en el transportador de fosfolípidos (MDR3) por mutaciones en el gen MDR 3 (cromosoma 7), con expresión sólo hepatocitaria. La falta de fosfolípidos en la bilis le confiere litogenicidad y toxicidad para el epitelio biliar siendo el espectro clínico amplio: colelitiasis precoz, colestasis gestacional, cirrosis biliar en jóvenes y colestasis neonatal.

Síndrome de Alagille (displasia arteriohepática). Existe hipoplasia ductal asociada a facies característica (frente prominente, hipertelorismo), malformaciones vasculares (hipoplasia o estenosis de la arteria pulmonar), malformaciones vertebrales y retraso en el desarrollo psicomotor y mental.

Colestasis recurrente familiar. Con formas benignas y asociadas con linfedema (síndrome de Aagenaes).

Enfermedad poliquística hepatorrenal. Con síntomas hepáticos y renales.

Síndrome de Zellweger o cerebrohepatorrenal. Asocia anomalías cerebrales, intensa hipotonía, defectos faciales y oculares, quistes corticales renales y aumento de los depósitos de hierro.

Síndrome familiar de ictericia obstructiva. Unida a enanismo, deficiencia mental, ataxia y manos peculiares, mostrando también la biopsia la escasez de conductos biliares intrahepáticos.

Se han descrito déficits enzimáticos como el de delta-4-3 oxiesteroide-5beta reductasa y 3beta hidroxi C₂₇ esteroide de hidrogenasa isomerasa, que cursan con colestasis.

Quiste congénito del colédoco

La dilatación idiopática del colédoco es una afección rara, que sólo en el 5% de los casos se manifiesta en el lactante pequeño, y de etiología oscura: defecto congénito de la pared, válvula mucosa o trayecto anómalo a través de la pared duodenal. Puede existir ictericia obstructiva en el RN e incluso evolucionar hacia la cirrosis biliar, pero lo típico es que aparezcan los signos clínicos en niños mayores. La generalización de la práctica de ultrasonografía prenatal en mujeres embarazadas ha hecho que actualmente muchos casos de quiste de colédoco sean diagnosticados prenatalmente. Aunque los niños estén asintomáticos, y puedan permanecer en esta situación durante un periodo indeterminado, es práctica habitual el tratamiento quirúrgico ante la tendencia a malignización documentada en los quistes de colédoco. El momento en que se ha de realizar la cirugía es controvertido; lo recomendable es posponerlo hasta los 6 meses-1 año de vida.

Síndrome de la bilis espesa o ictericia pseudoobstructiva (colestasis no orgánica)

Se observa en cualquier enfermedad hemolítica grave, pero especialmente en RN con eritroblastosis fetal que han sido tratados con transfusión intrauterina. Recientemente se han comunicado casos en pacientes sometidos a ECMO (oxigenación de membrana extracorpórea): suele durar unas semanas y se considera secundaria a la hemólisis durante la ECMO. También se ha descrito en niños tratados con nutrición parenteral, diuréticos, o que han sufrido episodios de deshidratación, como consecuencia de la tendencia de estos cuadros y tratamientos a incrementar la viscosidad de la bilis y disminuir la solubilidad de sus sales. Este cuadro puede derivar en el desarrollo de colelitiasis y coledocolitiasis. El síndrome de bilis espesa habitualmente se resuelve espontáneamente, aunque en ocasiones el desarrollo de complicaciones obliga al tratamiento quirúrgico.

Otras ictericias obstructivas neonatales

Tienen menos importancia las siguientes formas clínicas de colestasis de origen orgánico, con posible presentación neonatal. Compresión extrínseca de vías biliares por adenopatías: se han descrito en casos de tuberculosis congénita, sífilis y enfermedad de Niemann-Pick. Compresión por bridas peritoneales: a veces son consecutivas a peritonitis fetal o neonatal, incluida la meconioperitonitis, relacionada con mucoviscidosis. Esta afección conduce también a la ictericia por espesamiento biliar y fibrosis hepática. Tumoraciones congénitas: tanto hepáticas como extrahepáticas, a veces afectan a las vías biliares. Páncreas anular: predomina el cuadro de obstrucción duodenal, siendo la ictericia rara. Pinzas vasculares congénitas: a veces producen una estenosis incompleta, que se agrava por el espesamiento biliar.

Hiperbilirrubinemias conjugadas por lesión de las células hepáticas

Prácticamente toda infección del RN puede cursar con ictericia.

Hepatitis neonatal idiopática (hepatitis de células gigantes)

Tiene un gran interés clínico por constituir una importante porción de casos de ictericia de aspecto obstructivo en esta edad y presentar un cuadro clínico muy parecido al descrito en la atresia de vías biliares. Se cree que la hepatitis neonatal de células gigantes y la atresia de vías biliares pueden ser manifestaciones distintas de un mismo proceso patológico. En la histopatología se aprecia desorganización de la estructura lobulillar, fibrosis, infiltración de células gigantes y hematopoyesis extramedular. No hay proliferación significativa de conductos biliares. Un 34% de los RN con ictericia colestásica presentan este síndrome. Del resto, el 60% corresponden a la atresia de vías biliares y un 6%, a causas variadas. Etiología. Se cree que su origen sea probablemente vírico. Es importante el diagnóstico diferencial con la atresia de vías biliares, ya que la evolución y, sobre todo, el tratamiento deben ser muy diferentes. Cuadro clínico. A las 3-4 semanas está totalmente establecido un síndrome de ictericia obstructiva prolongada: las heces blancas revelan la acolia, aunque el laboratorio puede demostrar que se trata más bien de una hipocolia. La coluria es evidente. La hepatoesplenomegalia, con predominio de la primera, existe siempre. El estado general se mantiene relativamente bien en las primeras fases, pero a la larga puede sufrir las mismas alteraciones que en la atresia. Laboratorio. Puede ayudar a diferenciar el cuadro de hepatitis del de atresia. En la hepatitis la bilirrubina suele disminuir después del ascenso inicial.

La alfa-fetoproteína suele estar elevada, la prueba del rosa de Bengala y las pruebas radioactivas (PIPIDA) muestran mayor eliminación especialmente tras la administración de fenobarbital o colestiramina. Es importante descartar otras enfermedades capaces de provocar hepatopatía, como déficit de alfa-1-antitripsina, galactosemia, tirosinemia o fibrosis quística. Algunos neonatos requerirán exploración quirúrgica (preferentemente, laparoscopia), colangiografía y biopsia para establecer el diagnóstico.

Ictericia en las infecciones bacterianas

En estos procesos a veces interviene un factor hemolítico, por ejemplo, en la sepsis estreptocócica, o una obstrucción biliar verdadera cuando cursan con adenopatías en el pedículo hepático, pero casi siempre hay, además, una alteración hepática.

Hepatitis neonatal viral

Aunque a veces sigue otros cursos clínicos (formas ictéricas fulminantes, anictéricas de curso agudo con ictericia discreta), evoluciona a menudo en este periodo con un cuadro pseudoobstructivo. El agente principal es el virus B de la hepatitis. También el virus A puede ser el responsable, así como otros virus, como el de la mononucleosis infecciosa, la infección herpética, los gripales, los enterovirus, el citomegalovirus y el VIH. A veces hay antecedentes de hepatitis en la madre, pero su ausencia no permite rechazar esta causa. La transmisión al feto, cuando se trata del virus B, se produce sobre todo durante el parto, aunque es posible a través del cordón umbilical o la leche, o simplemente por contacto (saliva) con la madre HBsAg positiva.

Infección parasitaria

La toxoplasmosis se explica en un capítulo anterior.

Ictericia tóxica

Incluye todas las ictericias patológicas motivadas por la acción tóxica de ciertos fármacos, como vitamina K₁, sulfisoxazol, novobiocina, clorpromazina, furosemida a altas dosis, oxitocina y otros ya citados. Algunos actúan por un mecanismo competitivo en la glucuronoconjugación, como la cortisona, esteroides sexuales, hormonas tiroideas, mentol, salicilatos, isoniazida, etc. Igual mecanismo se ha atribuido a los detergentes fenólicos, utilizados como desinfectantes. El diazepam operaría a través de su disolvente, el benzoato sódico, que compite en la unión albúmina-bilirrubina.

Ictericia pseudoobstructiva por colestasis no inflamatoria

Su etiología puede ser adquirida o congénita. Se ha observado ictericia obstructiva en el curso de la administración de algunos fármacos, como la metiltestosterona, la toluendiamina, la isfenamina, la ajmalina y, sobre todo la clorpromazina; se le ha denominado hepatitis tóxica, en la que la presencia de colestasis es más frecuente cuando hay infección generalizada. El déficit de alfa-1-antitripsina (fenotipo PiZZ) es una posible causa, así como una hiperpermeabilidad biliar anormal de los canalículos, en cuya determinación podrían intervenir diversos factores: trastornos de la nutrición, intoxicaciones y reacción a medicamentos. En el RN esta situación se produce como consecuencia de un trastorno funcional de la excreción biliar, propio de la edad neonatal y favorecido por el escaso desarrollo de los capilares biliares, por la deshidratación perinatal y por otras causas menos conocidas (exceso de secreción de bilis anormalmente espesa, moco anormal, etc). También se observa, a veces, como manifestación precoz de la fibrosis quística del páncreas.

Hepatopatía por nutrición parenteral

La nutrición parenteral prolongada puede producir colestasis, daño intracelular, que puede evolucionar a cirrosis y cáncer si se prolonga.

La incidencia de colestasis en los neonatos con nutrición parenteral es inversamente proporcional a la edad de gestación. Hasta un 15% de los prematuros de menos de 32 semanas con nutrición parenteral presentan colestasis. Las soluciones de aminoácidos, dextrosa e hidrolizados de proteínas pueden condicionar aumento de la fosfatasa alcalina, hiperaminoacidemia, acidosis o hiperamoniemia y las soluciones de lípidos, aumento de la lipoproteína X. Además de una toxicidad directa por los componentes de las soluciones (fitoesteroles) y el disbalance del aporte de aminoácidos, se han invocado otros mecanismos: ausencia de elementos traza, endotoxinas, hipoxia crónica, toxinas liberadas por los catéteres centrales, hipersensibilidad a fármacos y falta de estimulación intestinal para la secreción biliar (se ha observado que la ingesta de pequeñas cantidades de nutrientes por vía enteral disminuyen su frecuencia y gravedad). En las biopsias se demuestra estasis biliar en hepatocitos, canalículos y células de Kupffer, así como acúmulo de pigmento PAS positivo. Los hepatocitos están aumentados de tamaño y pueden tener varios núcleos. Hay infiltrado inflamatorio en los espacios porta, proliferación de conductos biliares y tejido fibroso pericelular que puede evolucionar a fibrosis generalizada y cirrosis. El primer signo clínico suele ser la aparición de una hiperbilirrubinemia conjugada y hepatomegalia. Las pruebas de función hepática son anormales y, aunque la nutrición parenteral se interrumpa, pueden persistir estando anormales durante varios meses.

Se está ensayando el ácido ursodesoxicólico en la prevención y tratamiento.

Errores congénitos del metabolismo

Dado que múltiples metabolopatías pueden manifestarse como un síndrome de hepatitis colestásica, es muy importante que, cuando se realice una biopsia hepática, se congele una muestra a 70 ºC para realizar los estudios etiológicos pertinentes.

Enfermedad de Dubin-Johnson

Es una afección hereditaria AR, consistente en una ictericia crónica por trastorno primitivo del hepatocito que produce una deficiencia en la pigmentoforesis (transporte) de la bilirrubina conjugada. Los síntomas clínicos son escasos, ya que la ictericia aparece en el niño mayor (en el RN y lactante sólo en el 10% de los casos), evoluciona de forma crónica, no es intensa y no siempre se acompaña de síntomas funcionales, como dispepsia, astenia y fatigabilidad. En ocasiones existe hepatomegalia discreta. Los exámenes de laboratorio confirman la existencia de hiperbilirrubinemia moderada (2-4 mg/dL), a veces más intensa, de predominio directo y con posible aumento discreto de la fosfatasa alcalina. La orina es oscura, con bilirrubinuria constante o intermitente.

Las heces unas veces son decoloradas y otras, normales. La prueba de eliminación de la bromosulftaleína (BSF) tiene un interés fundamental. Se considera bastante típico el aumento de excreción urinaria del isómero 1 de la coproporfirina. La prueba de depuración plasmática/minuto (dosificación del colorante en el plasma a los 10, 30, 45, 75 y 120 minutos) se caracteriza por un descenso rápido de la tasa sanguínea, con aumento secundario (rebote) desde los 45 hasta los 120 minutos. La laparoscopia mostrará un hígado de coloración oscura y la biopsia hepática pone en evidencia la existencia de un pigmento intrahepatocitario, en forma de gránulos muy pequeños de color ocre. Son más evidentes después de la coloración por la plata o el tricrómico de Masson. El pigmento está compuesto por lipofucsina y melanina. En el microscopio electrónico se han descrito alteraciones del polo biliar. La patogenia sería el déficit de una enzima, necesaria para el transporte y excreción de la bilirrubina conjugada. El pronóstico es favorable, aunque la ictericia dure toda la vida.

Enfermedad de Rotor

Es muy parecida al síndrome de Dubin-Johnson y da lugar a una ictericia crónica, no acompañada de hepatomegalia, que comienza en la infancia o al llegar la pubertad pero que, excepcionalmente, puede presentarse ya en el periodo del RN, habiéndose comprobado en todos los RN disminución de los depósitos hepáticos de aniones. La distingue del síndrome de Dubin-Johnson el hecho de que en los estudios histológicos del hígado no se aprecian pigmentaciones. De ahí que se la conozca también con el nombre de “ictericia crónica idiopática familiar no pigmentada”. También ayudan a diferenciarla la colecistografía oral, que sólo muestra captación en la enfermedad de Rotor, el test de la BSF, más alterado en esta enfermedad, y la excreción de coproporfirina I en orina, inferior al 80% en la enfermedad de Rotor. La hiperbilirrubinemia es también de tipo directo o conjugado y el mecanismo patogénico radicaría en un trastorno AR de la excreción hepatobiliar. Se ha descrito un fallo en el depósito hepático de las proteínas Y y Z.

Hiperbilirrubinemia conjugada por sobrecarga crónica de bilirrubina

Colestasis por enfermedad hemolítica

Eritroblastosis fetal

Motivada por la reacción inflamatoria de las paredes de los conductos biliares, secundaria a la excesiva eliminación de bilis y formación de trombos. Interviene también la compresión por los focos hematopoyéticos hepáticos secundarios a la intensa hemólisis.

Otras ictericias hemolíticas de esta edad

Se deben citar la deficiencia de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa y otras deficiencias enzimáticas de los eritrocitos, esferocitosis, eliptocitosis, picnocitosis y la porfiria eritropoyética congénita.