Enfermedad hemolítica del recién nacido

La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) o eritroblastosis fetal, considerada hace años como una enfermedad frecuente y grave (abortos recurrentes, fallecimiento neonatal, lesión cerebral permanente), ha pasado a ser, gracias a las medidas de prevención, una enfermedad de aparición ocasional de la que existe un tratamiento prenatal y otro neonatal efectivos y seguros. Esta patología se produce por la exposición materna a hematíes fetales que contienen algún antígeno heredado del padre y que no posee la madre, provocando la producción y el paso transplacentario de anticuerpos IgG maternos específicos dirigidos contra los antígenos de los hematíes fetales y dando lugar a la aparición de anemia (anemia hemolítica aloinmune) y, secundariamente, a hiperbilirrubinemia. Esta hemólisis puede manifestarse intraútero, en el momento del nacimiento o al poco de nacer. Aunque se han identificado más de 60 antígenos eritrocitarios diferentes capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria en un receptor adecuado, la enfermedad hemolítica fetal se relaciona sobre todo con el antígeno D del sistema Rh y con los antígenos A y B del sistema ABO, siendo en la actualidad la incompatibilidad ABO la causa más frecuente de EHRN. De forma excepcional, la hemólisis puede deberse a los antígenos C o E, o a otros antígenos, como el Kell, Duffy, S, P, MNS, Lutheran y Kidd. Los anticuerpos anti-Lewis nunca producen hemólisis, pues son del tipo IgM y no atraviesan la placenta.

Isoinmunización Rh

La incidencia de incompatibilidad Rh en una población depende de la prevalencia de los antígenos Rh (-), que oscila entre el 15-21% en la raza blanca, 5% en la raza negra y casi inexistente en las poblaciones china, japonesa e indígena norteamericana. Aproximadamente en un 9% de embarazos la madre es Rh (-) y el niño Rh (+), pero sólo 1 de cada 15 embarazos incompatibles se sensibiliza y el 80-85% de los nacidos de madre sensibilizada presentan clínica. Los términos de “Rh positivo” y “Rh negativo” son confusos, debido a que únicamente se refieren a la presencia o ausencia del antígeno D. El 90% de los casos de incompatibilidad del sistema Rh se deben al antígeno D y el resto, al C o al E; es la sensibilización materna anti-D la que está relacionada con las formas más graves de la enfermedad hemolítica.

Etiología y patogenia

Los genes determinantes del sistema Rh se encuentran situados en el brazo corto del cromosoma 1 (1 p36.13-p34.3); son heredados de cada progenitor, siguiendo las leyes mendelianas, y determinan el tipo de Rh y controlan la producción de una serie de factores del sistema Rh. Existen tres grupos de antígenos alélicos en el sistema Rh; C y c, E y e, D y ausencia de D. Así, una persona puede ser homocigota o heterocigota para cada grupo de estos alelos.

Una mujer D (-) puede sensibilizarse y producir anticuerpos anti-D (isoinmunización): tras una transfusión de sangre Rh (+), un trasplante de órganos o intercambio de agujas. Pero lo más frecuente es que se sensibilice durante el embarazo, a través del paso transplacentario (sobre todo en el 2º y 3º trimestres) de pequeñas cantidades de sangre fetal Rh (+), durante la realización de amniocentesis o cordocentesis y, por último, durante el parto o tras un aborto o un embarazo ectópico. La cantidad mínima de sangre fetal capaz de sensibilizar a la madre es de 0,1 mL; a mayor paso, la incidencia de sensibilización Rh es más frecuente.

El momento más habitual de paso de hematíes fetales a la sangre materna (hemorragia feto-materna) es durante el parto y alumbramiento, por lo cual la isoinmunización Rh es más frecuente en embarazos complicados por traumatismo, toxemia, cesárea y maniobras o exploraciones obstétricas (amniocentesis, biopsia corial, etc), ya que en estos casos las hemorragias fetomaternas ocurren con más frecuencia y son de mayor volumen.

Una vez que se ha producido la sensibilización, dosis mínimas de antígeno pueden provocar un aumento del título de anticuerpos. Primero aumentan los anticuerpos tipo IgM y, posteriormente, una vez sensibilizada, los anticuerpos tipo IgG. Estos últimos son los que atraviesan la placenta utilizando un mecanismo de transporte activo en el que están implicados los receptores Fc de la placenta (aumentan en el tercer trimestre) y los que van a provocar las manifestaciones hemolíticas.

Generalmente, los anticuerpos maternos aparecen en los primeros seis meses tras el embarazo en el que tuvo lugar la sensibilización, aunque también se puede observar sensibilización ya en el primer embarazo.

Cuando el padre es homocigoto para el antígeno D, todos los fetos van a ser heterocigotos y capaces de sensibilizar a la madre. Si el padre es heterocigoto, la posibilidad de que un feto presente el antígeno es del 50%. En embarazos sucesivos de fetos D (+) aumenta el título de anticuerpos en la madre, dando lugar a una enfermedad progresivamente más grave.

Si coexiste una incompatibilidad ABO, hay una protección parcial frente a la sensibilización Rh debido a la rápida eliminación de las células Rh (+) de la circulación materna por los anticuerpos anti-A o anti-B, IgM naturales preexistentes, que no atraviesan la placenta. Al ser eliminadas estas células Rh (+), no se induce la respuesta inmunitaria y el riego de isoinmunización se reduce de un 16 a un 1-2%.

Patogenia de la anemia fetal

Las IgG anti D maternas son capaces de atravesar la placenta a la semana 16 de gestación, uniéndose con los eritrocitos fetales que, al ser detectados, son destruidos y retirados del torrente sanguíneo por el sistema retículo-endotelial, principalmente en el bazo, conduciendo a la anemia que, al ser hemolítica, conduce a un aumento de bilirrubina.

La mayor parte de la bilirrubina no conjugada originada por esa hemólisis pasa a la madre y al líquido amniótico, siendo excretada por la madre.

Es por ello que los niveles de bilirrubina en sangre fetal no son muy elevados, incluso en las formas graves, mecanismo que protege al sistema nervioso central fetal de la toxicidad por bilirrubina.

La hipoxia fetal originada por la anemia grave es la responsable de la lesión del endotelio vascular causante del edema subcutáneo y de la placenta.

El feto responde a la anemia con un aumento de la eritropoyesis medular y extramedular (bazo e hígado) responsable de la hepatoesplenomegalia; hay proliferación de precursores eritroides (eritroblastos, normoblastos y reticulocitos) que son detectados en la circulación sanguínea de los fetos con formas moderadas y graves de isoinmunización.

Según la intensidad de la anemia, el feto pone en marcha un mecanismo de compensación para proteger órganos vitales, realizando una redistribución del flujo sanguíneo hacia corazón, cerebro y glándulas suprarrenales, por un aumento de las resistencias vasculares sistémicas.

Cuando la hemólisis sobrepasa la capacidad compensadora del sistema hematopoyético, la anemia grave (hematocrito inferior al 15%) causa insuficiencia cardiaca, disfunción hepática e hipoxemia tisular con hipoproteinemia, lo cual produce edemas generalizados y acúmulo de líquidos en pleura (derrame pleural) y en peritoneo (ascitis), cuadro grave que se conoce como anasarca fetal o hidrops fetal.

Diagnóstico

Para establecer el diagnóstico definitivo de eritroblastosis fetal se debe demostrar la incompatibilidad del grupo sanguíneo Rh, la existencia del correspondiente anticuerpo unido a los hematíes del niño y descartar otras incompatibilidades.

Diagnóstico prenatal

Los objetivos son descartar o confirmar en todos los embarazos una posible incompatibilidad teórica entre la madre y el feto y, si existe, determinar su intensidad y diagnosticar con precisión la anemia antes de que se desarrolle el hidrops (estadio final), ya que el tratamiento prenatal mediante transfusiones intrauterinas, tiene mejores resultados antes de su aparición.

En todas las gestantes en la 1a visita prenatal se debe tipificar el grupo sanguíneo (ABO), el factor Rh y un cribaje de anticuerpos irregulares mediante la realización de un test de Coombs; esto identificará a las madres Rh (-) y detectará cualquier anticuerpo anti-D o frente a otro de los denominados antígenos “raros”, tanto a las madres Rh negativas como a las positivas.

La prueba de Coombs indirecta consiste en incubar hematíes Rh (+) con el suero problema (materno) y, en una segunda fase, se añade antiglobulina humana (suero de Coombs), que causará aglutinación si los hematíes se han unido a anticuerpos del suero problema. Si se produce la aglutinación, la prueba será positiva. Si el test de Coombs indirecto es positivo, se procede a la identificación del antígeno responsable, mediante la determinación de anticuerpos. A las madres Rh (-) se les debe realizar otro escrutinio de anticuerpos antes de la 28 semanas para valorar la administración de inmunoglobulina anti D.

En la gestante isoinmunizada, conocer el grupo y Rh paterno es necesario ya que, si el padre es homocigoto, el feto será siempre positivo. Si el padre es heterocigoto, será necesario conocer el grupo sanguíneo y Rh fetal. El grupo y Rh fetal pueden determinarse mediante reacción en cadena polimerasa (PCR) aplicada a los amniocitos obtenidos en una pequeña cantidad de líquido amniótico extraído por amniocentesis o de vellosidades coriales, técnica invasiva que conlleva riesgo de aborto y de aumentar la sensibilización. Actualmente se puede determinar genéticamente el Rh fetal mediante la amplificación por PCR de partículas de ADN fetales presentes en plasma materno, desde etapas precoces de la gestación, evitando así la amniocentesis para la extracción de células fetales. El carácter no invasivo y la elevada capacidad diagnostica la convierten en la técnica de elección.

La realización de titulaciones seriadas de anticuerpos mediante test de Coombs indirectos en diluciones sucesivas se debe efectuar en las gestantes con determinación positiva, aunque no siempre titulaciones altas son indicativas de anemia fetal. Los diferentes laboratorios deben indicar cuál es su título crítico que predice la intensidad de la anemia fetal.

En general un título de Coombs indirecto inferior de 1/16 se considera una isoinmunización leve, con indicación de repetirlo cada 4 semanas; si se mantiene igual, permitirá el manejo conservador de esta gestación. Sin embargo, títulos de 1/32, o una rápida elevación de los anteriores, son indicativos de riesgo y necesidad de control materno-fetal cada dos semanas con técnicas como la ecografía Doppler.

La amniocentesis permite la cuantificación indirecta de la bilirrubina en líquido amniótico, medida por espectrofotometría, a una longitud de onda de 450 nm (Liley, 1961). Esta determinación fue la primera evaluación analítica directa del feto humano. Se basa en que la hemólisis fetal eleva la bilirrubina antes de que aparezca una anemia intensa. El riesgo de muerte fetal con esta técnica es del 0,5-1%. La necesidad de que las amniocentesis sean seriadas, que pueden agravar la isoinmunización y los falsos positivos (hasta un 70% de los fetos pueden no estar anémicos) ha hecho que esta técnica esté abandonada en la actualidad.

La técnica diagnóstica más utilizada para valorar la afectación fetal y el grado de anemia es el estudio Doppler de la velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral media (VSM-ACM), con capacidad diagnóstica excelente y que permite el control de la anemia fetal. Existe una correlación inversa entre VSM-ACM y los niveles de hemoglobina fetal.

Estos valores se expresan en múltiplos de la mediana (MoM), a partir del cociente entre el valor observado y el esperado para la edad gestacional. Se ha comprobado que valores de la VSM-ACM entre 1,29 y ≥ 1,55 MoM son indicativos de anemia leve; > 1,5 MoM indican anemia fetal moderada y > 1,55 anemia grave. La predicción diagnóstica es mayor a mayor grado de anemia, con una sensibilidad del 100% y predicción diagnóstica del 63 y 94% para la anemia moderada y la grave, respectivamente.

Cuando por ecografía fetal aparecen los signos clásicamente descritos, dilatación de la vena umbilical, aumento del grosor placentario, visualización de las dos caras de las asas intestinales, derrame pericárdico, ascitis, cardiomegalia, hepatomegalia y esplenomegalia, la anemia fetal es grave y prolongada en el tiempo, ya que son signos secundarios a hipoxia fetal e insuficiencia cardiaca congestiva, generalmente con hemoglobina fetal < 7 g/dL. También los registros cardiotocográficos pueden ayudar, siendo signos de anemia fetal la presencia de taquicardia fetal con poca variabilidad en la gráfica. A pesar de la utilidad de la ecografía, aún no se pueden dejar a un lado técnicas más invasivas de diagnóstico y filiación de la gravedad de la afectación fetal, como la cordocentesis (patrón oro para el diagnóstico de anemia fetal), ya que permite estudiar la etiología, cuantificar el grado, determinar la gravedad y, en el mismo acto, ofrecer un tratamiento como es la transfusión de sangre intraútero. Las transfusiones intrauterinas se pueden realizar a partir de las 20-21 semanas, pero tienen una tasa de pérdida fetal del 1-2%. Mediante punción, con aguja guiada por ecografía, en el lugar de implantación de la vena umbilical en la placenta, se obtiene una muestra de sangre fetal que permite analizar: hematocrito, hemoglobina, grupo sanguíneo y Rh, Coombs directo, recuento de reticulocitos y bilirrubina total. Posteriormente se lleva a cabo la transfusión intraútero, si está indicada.

Clínica

La gravedad de las manifestaciones clínicas de enfermedad hemolítica depende de la respuesta inmunitaria individual, de la cantidad de anticuerpos maternos y del tiempo en que el feto haya estado expuesto a ellos.

Traducen la intensidad de la isoinmunización y, por ende, el grado de anemia fetal.

Forma leve o moderada

Con una incidencia del 45-50%, es la más frecuente. Actualmente se presenta en los fetos tratados intraútero y en aquellos en los que se induce el parto prematuramente, ante los signos ecográficos de anemia fetal. El neonato presenta palidez por anemia e ictericia progresiva, causada por la persistencia de anticuerpos maternos anti-D, precisando fototerapia desde el nacimiento y transfusión de concentrado de hematíes en la 2a-3a semana de vida. No suele requerir exanguinotransfusión, las cifras de bilirrubina no exceden los 16-20 mg/dL y la hemoglobina al nacer está entre 13-14 g/dL. Existen formas asintomáticas al nacer. En estos casos se debe vigilar la posibilidad de anemia tardía.

Forma grave

La incidencia es del 25-30%. La anemia y la ictericia están presentes al nacer, el progreso de la hemólisis hace que la bilirrubina ascienda a límites en los que es preciso realizar exanguinotransfusión, suele haber hepatomegalia, en frotis periférico trombopenia y aumento de los hematíes nucleados.

Forma muy grave o hidrops fetal

Incidencia del 20%. Se manifiesta palidez intensa con tinte ictérico, hepatoesplenomegalia, signos de insuficiencia cardiaca (edema generalizado, taquicardia, hipotensión, dificultad respiratoria) y, en los casos más graves, ascitis y derrame pleural. Los niños con hemólisis grave presentan con frecuencia hipoglucemia, que se relaciona con un hiperinsulinismo por hipertrofia de los islotes pancreáticos. La ictericia es precoz, prolongada e intensa, paralela a la gravedad. Sin un tratamiento adecuado, la hiperbilirrubinemia puede originar ictericia nuclear o kernícterus (impregnación de los núcleos de la base).

Diagnóstico postnatal

Al nacer, a todo hijo de madre Rh (-) se le debe analizar en sangre de cordón el grupo sanguíneo y factor Rh, hematocrito, hemoglobina y Coombs directo. Si el Coombs es positivo conviene determinar la bilirrubina total, recuentos leucocitario, plaquetario y de reticulocitos, proteínas totales, albúmina y glucemia.

Habrá que continuar con los controles de hematocrito y bilirrubina cada 4-6 horas.

El Coombs directo (prueba de la antiglobulina directa) consiste en poner en contacto los hematíes del neonato con el suero de Coombs: si hay anticuerpos unidos a su membrana, al añadir la antiglobulina humana (suero de Coombs) se producirá aglutinación, que indicará la positividad de la prueba. Puede haber falsos negativos si el título de anticuerpos es bajo, y falsos positivos, por acción de algunos fármacos, como las cefalosporinas. Títulos muy bajos positivos también son indicativos, en la actualidad, del tratamiento materno con inmunoglobulina anti-D a finales del embarazo.

La hemoglobina en cordón es proporcional a la gravedad de la enfermedad. En el hidrops suele ser de 3-4 g/dL. Valores de hemoglobina más elevados o incluso normales se pueden encontrar, dependientes del grado de anticuerpos maternos y a pesar de la hemólisis, si la hematopoyesis compensa la destrucción eritrocitaria. Hay aumento de reticulocitos y eritroblastos, así como trombocitopenia en casos graves. El recuento leucocitario puede ser normal o elevado.

En los neonatos que hayan recibido transfusiones intrauterinas existe un predominio de hematíes adultos Rh (-), siendo la concentración de hemoglobina normal, los reticulocitos bajos o ausentes (por supresión de la hematopoyesis por las transfusiones) y el Coombs directo, negativo o débilmente positivo.

La bilirrubina en sangre de cordón suele ser de 3-5 mg/dL con aumento sobre todo de la fracción indirecta (no conjugada), aunque puede haber también una elevación directa (conjugada). Durante las primeras 6 horas la bilirrubina indirecta alcanza rápidamente niveles elevados y la cifra máxima aparece al 3o-4o día de vida, por lo que se deben realizar mediciones seriadas. Puede haber también hipoglucemia por hiperinsulinismo y en el hidrops, hipoalbuminemia.

Prevención

Es el punto clave de esta enfermedad. Se basa en que la isoinmunización o sensibilización puede prevenirse destruyendo los hematíes fetales presentes en la circulación materna antes de que estimulen su sistema inmune, mediante la administración de anticuerpos específicos (inmunoglobulina anti-D). Es el tratamiento pre y postnatal que más ha contribuido a reducir las necesidades de exanguinotransfusión por isoinmunización Rh (D).

La administración de inmunoglobulina anti-D debe realizarse a todas las gestantes Rh negativas entre la 28-34 semana de gestación, si el test de Coombs indirecto sigue siendo negativo. También debe administrarse cuando hay acontecimientos potencialmente sensibilizantes en cualquier momento de la gestación; abortos espontáneos o inducidos, embarazo ectópico, sangrado vaginal y, siempre que se realice una técnica, que suponga un riesgo de hemorragia feto-materna (biopsia corial, amniocentesis, cordocentesis, versión fetal en presentaciones anómalas). Gracias a la universalización de esta medida, el riesgo de sensibilización de las madres Rh (-) ha pasado del 10-20% a menos del 1%, por lo que la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh es, hoy, una rareza. Su administración evita la sensibilización materna, con lo cual los próximos embarazos no se verán afectados, pero es incapaz de “desensibilizar” a las madres ya sensibilizadas. La IgG anti-D debe administrarse también a toda madre Rh (-), no sensibilizada (Coombs indirecto negativo), en las 72 h posteriores al parto, si el RN es Rh (+), a una dosis de 300 μg (1 mL por vía IM) evitando la sensibilización antes o inmediatamente tras el parto (riesgo del 1,5%). Esta estrategia de dos dosis de inmunoglobulina (ante y postparto) debe repetirse en cada embarazo, consiguiendo así reducir el riesgo de sensibilización al 0,2%.

Tratamiento

Los objetivos son prevenir la muerte intra o extrauterina por anemia e hipoxia, y evitar la neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia.

Tratamiento prenatal

Liley (1963) describió la transfusión intraperitoneal intrauterina para prevenir la muerte fetal por isoinmunización grave, siendo el primer tratamiento fetal efectivo. Desde entonces se ha venido utilizando hasta que, en los años 1980, se iniciaron las primeras transfusiones directas en la circulación fetal por cordocentesis. Con ello la supervivencia se dobló, por ser el método más eficaz, fácil y seguro, sobre todo en fetos hidrópicos, o con alto riesgo de que desarrolle una anemia grave, si su edad gestacional es inferior a 34 semanas.

El seguimiento actual es, en las gestantes de riesgo, mediante las mediciones seriadas de la VSM-ACM. Si se obtienen valores > a 1,5 MoM para la edad gestacional, se realiza cordocentesis. Si la hemoglobina fetal es < 0,65 MoM y la edad gestacional inferior a 34 semanas, se indica la transfusión intrauterina. Las transfusiones intraútero se pueden realizar a partir de la semana 17, pero es preferible esperar al menos a la 20-22 semana. Con ello se corrige la anemia y se disminuye la hemólisis y la hematopoyesis fetal.

La sangre empleada será Rh (-), tipo O o ABO idéntico al feto, CMV negativo, irradiada (para destruir los linfocitos y evitar la enfermedad del injerto contra huésped), de menos de 24-48 horas y con un hematocrito del 75-85%, pudiendo ser preciso repetirla. El objetivo es alcanzar un hematocrito fetal superior al 40%. El volumen a transfundir depende del grado de anemia y de la volemia calculada, en general, entre 50-100 mL. Se debe realizar un control postransfusión a los 7-14 días y luego cada 2-3 semanas, por si fuera necesario repetirla. La principal complicación es la hemorragia feto-materna, que puede ocurrir hasta en el 40% de los casos. La supervivencia se estima en un 84% (70% en fetos hidrópicos y 92% en no hidrópicos).

En la primera mitad del embarazo, a partir de la semana 12-14 y cuando hay antecedentes de enfermedad hemolítica grave en fetos anteriores, se puede realizar plasmaféresis, que permite la disminución de anticuerpos anti-D circulantes maternos. También es útil la administración de inmunoglobulinas inespecíficas a altas dosis que actúan disminuyendo la síntesis y el paso transplacentario de anti-D y bloquean los receptores Fc de los macrófagos fetales, con el objetivo de retrasar la aparición de anemia grave y poder plantear opciones terapéuticas, como la transfusión intrauterina.

Momento de terminar el embarazo

Se recomienda realizar la última transfusión fetal entre las semanas 33 y 35, permitiendo que la gestación continúe hasta la semana 37-38, con lo cual se minimizan los riesgos asociados a la prematuridad y a la exanguinotransfusión.

En los casos graves se debe proceder a la maduración pulmonar con la administración de corticoides maternos y plantearse la finalización de la gestación a partir de la 34 semana, pues se ha visto que prolongar el embarazo más allá de la 36 semana va en detrimento del feto. Se debe programar el parto (cesárea en muchos casos) y llevarlo a cabo en un centro provisto de cuidados intensivos neonatales, preparando previamente todo el material necesario para hacer una exanguinotransfusión.

Tratamiento del recién nacido

Si al nacer hay signos de anemia grave o de hidrops, hematocrito < 20% y hemoglobina inferior a 7 g/dL, será preciso iniciar reanimación, precisando en estos casos intubación traqueal, ventilación mecánica, drenaje pleural y del líquido ascítico de cavidad peritoneal. Se deben canalizar los vasos umbilicales, y medir de inmediato hematocrito y hemoglobina de cordón. Una vez estabilizado, se procederá a la realización de una transfusión o exanguinotransfusión parcial con concentrado de hematíes 0 o isogrupo y Rh (-).

Si al nacimiento la anemia es moderada o leve, los cuidados se centran en mantener la bilirrubina en niveles seguros y en prevenir la hipoglucemia. Se controlarán el hematocrito y la bilirrubina cada 4-6 horas, y la velocidad de incremento de ésta indicará el momento en que se deberá realizar una exanguinotransfusión. Así, un incremento horario de 0,5 mg/dL se considera alarmante. El tratamiento inicial es la fototerapia, pero no será empleada para evitar la exanguinotransfusión, sino como tratamiento coadyuvante. En los casos graves puede combinarse la fototerapia convencional con luz azul con la fototerapia con fibra óptica (luz fría).

La administración de inmunoglobulina inespecífica IgG a los RN es una opción de tratamiento eficaz y que disminuye las necesidades de realización de exanguinotransfusión, por competencia a nivel de los receptores Fc del sistema reticuloendotelial, disminuyendo la hemólisis. La dosis más comúnmente aceptada es de 500 mg/kg de peso, y que se puede repetir durante los tres primeros días de vida.

Los neonatos que han recibido transfusiones intraútero evolucionan más favorablemente, ya que la mayoría de sus hematíes son células adultas Rh (-), procedentes de las transfusiones. En ellos, la hemólisis es escasa, la hemoglobina suele ser normal y la hiperbilirrubinemia grave es infrecuente. La situación se agrava si el neonato es pretérmino y tiene inmadurez pulmonar.

Exanguinotransfusión

A pesar de todos los avances en el diagnóstico y tratamiento pre y postnatal, el inicio precoz de fototerapia y la administración de inmunoglobulina, en ocasiones es necesaria la realización de una exanguinotransfusión (ET). La pregunta clave es cuál es el umbral crítico de bilirrubina para la realización de una ET en el RN, en términos de lesividad a largo plazo para el SNC, sigue sin ser contestada al estar implicadas muchas variables, como la edad gestacional y la postnatal en horas del RN, presencia de hemólisis, anemia, acidosis metabólica o patología acompañante, que se tendrán que valorar a la hora de plantear la realización de una ET. No es suficiente una determinación aislada de bilirrubina aunque ésta sea de 20 mg/dL.

Técnica y procedimientos para realizar una exanguinotransfusión

Es un procedimiento complejo no exento de riesgo que consiste en extraer uno o dos volúmenes de sangre del RN e intercambiarla por concentrado de hematíes fresco y plasma de un donante compatible. La introducción de esta técnica disminuyó la mortalidad y morbilidad de la enfermedad hemolítica del RN, cambiando la historia del kernícterus o ictericia nuclear.

La mejora y protocolización del diagnóstico, tratamiento prenatal y postnatal de la incompatibilidad Rh y ABO, y de todos los RN con riesgo de hiperbilirrubinemia de cualquier etiología, han conducido a disminuir el numero de ET que se realizan. Esto trae como consecuencia un aumento de las complicaciones inherentes a la realización de la técnica, contribuyendo a esto la inexperiencia al realizar el procedimiento.

La isoinmunización anti-D fue la más frecuente. En la actualidad otras causas de enfermedad hemolítica, como incompatibilidad de grupos ABO, Kell, Duffy, Kidd, o de Rh (Rh E, Rh C) son indicación de ET.

Los objetivos al realizar una ET en los RN con hiperbilirrubinemia hemolítica, secundaria a isoinmunización Rh (D, C, E) o incompatibilidad de grupos (ABO, Kell, Duffy, Kidd) serán:

1. Corregir la anemia y mejorar los signos de insuficiencia cardiaca en los RN con hidrops, aportando hematíes no vulnerables a los anticuerpos maternos circulantes.
2. Disminuir la concentración de bilirrubina indirecta libre en el plasma, consiguiendo la prevención de la neurotoxicidad causada por la misma.
3. Interrumpir el proceso de hemólisis, extrayendo los anticuerpos circulantes presentes en el plasma y los hematíes parcialmente hemolizados o recubiertos de anticuerpos, reemplazándolos por los hematíes y plasma del donante libre de antígenos sensibilizantes.

Se utilizará sangre total reconstituida, preparada a partir de concentrados de hematíes y plasma fresco congelado, consiguiendo un hematocrito (Hto) y hemoglobina (Hb) adecuados para el RN.

Selección de la sangre según indicación de la ET

En RN con isoinmunización anti-D el concentrado de hematíes será isogrupo con el RN y factor Rh negativo. En casos de incompatibilidad de grupo (ABO), el concentrado de hematíes será grupo O, con factor Rh igual al del RN. En otras enfermedades hemolíticas isoinmunes la sangre no contendrá el antígeno sensibilizante, siendo preciso determinar la compatibilidad cruzada con la madre. En la hiperbilirrubinemia no inmune, la sangre se cruza con los hematíes y plasma del RN.

Características del concentrado de hematíes

Antigüedad menor de 7 días, para evitar la hiperpotasemia y el desplazamiento de la curva de disociación de la hemoglobina por descenso del 2-3 difosfoglicerato. Desleucotizado, para evitar las infecciones por citomegalovirus, retrovirus HTLV-1 y 2 y Chagas. Se realiza por filtración prealmacenamiento, con filtros específicos que garanticen un contenido inferior a 1 x 10⁶ leucocitos por unidad de concentrado de hematíes. Irradiado, para prevenir la reacción injerto contra huésped, cuando la ET se realiza en RN pretérminos o en RN inmunodeficientes. Actualmente el anticoagulante más usado es el CPD (citrato-fosfato-dextrosa).

Características del plasma fresco congelado para usar en la ET

En isoinmunización Rh e incompatibilidad ABO el grupo del plasma será el mismo que el del RN. El plasma fresco debe ser segurizado, preferiblemente por cuarentena (es decir, el plasma del donante debe estar inmovilizado, hasta la próxima donación, por un mínimo de 4 meses).

Mezcla del concentrado de hematíes y plasma fresco. La mezcla se realizará bajo condiciones de asepsia, preferiblemente en cámara de flujo laminar en el banco de sangre. Como la sangre reconstituida no tiene plaquetas, una trombopenia intensa obligará a una transfusión de plaquetas una vez finalizada la ET.

En los RN no anémicos, la ET se realiza con una mezcla de concentrado de hematíes y plasma fresco para obtener una unidad de sangre con el Hto del 45-50%. El Hto del concentrado de hematíes del banco es aproximadamente del 70%, aplicando la fórmula obtendremos una unidad reconstituida con un Hto del 50%.

$$VCH = \frac{\frac{VTR \times 0,5}{Htod}}{0,7\ Htoc}$$

$$VPFC = VTR - VC$$

donde VCH es “Volumen del concentrado de hamatíes”, VTR es “Volumen total de recambio”, Htod es “Hto deseado”, Htoc es “Hto del concentrado”, VPFC es “Volumen del plasma fresco congelado”, y VC es “Volumen del concentrado”.

En RN con anemia se realiza la mezcla con menor cantidad de plasma, para conseguir un mayor hematocrito.

La realización de una ET que consiga el descenso de bilirrubina y la retirada de anticuerpos requiere un intercambio de dos veces la volemia del RN. Con ello se recambia el 87-90% de la sangre del RN. La volemia del RN se calcula multiplicando 80 ml por el peso (kg).

Técnica para la realización de la exanguinotransfusión

Debe llevarse a cabo por dos personas (neonatólogo y enfermera), ambas cualificadas y entrenadas para su realización, equipadas con bata, guantes, mascarillas y gorro. El RN ocupará un puesto de cuidado intensivo neonatal. Conviene iniciar esta técnica en las condiciones más estables del RN, tras corregir previamente las alteraciones que pueda tener (acidosis, hipotermia, hipoglucemia, hipotensión). La sangre pasará por un sistema que la mantenga a una temperatura de 36°, evitando, tanto la hipotermia como la hipertermia del RN, así como alteraciones en la integridad de los hematíes. El RN a término debe estar preferiblemente en cuna térmica y el pretérmino en incubadora, controlando la temperatura durante el procedimiento con servocontrol. Hay que:

1. Monitorizar las constantes vitales, frecuencia cardiaca, respiratoria, tensión arterial y presión venosa central.
2. Controlar la diuresis, mediante bolsa de orina y/o sonda vesical.
3. Mantener sonda nasogástrica abierta a bolsa y retirar el contenido gástrico si previamente ha iniciado nutrición enteral.
4. Preparar el equipo necesario para reanimación, fuente de oxígeno, aspirador, bolsa y mascarilla, tubos endotraqueales, drogas vasoactivas.

Vías para la realización de la ET

Se canalizará la vena umbilical, vía de elección para la realización de la ET, y una vena periférica preferiblemente percutáneo-cava para la administración de fluido, terapia base y medicación. El catéter se introducirá preferiblemente hasta la vena cava inferior o la distancia necesaria para que la sangre refluya. Se localizará la posición del catéter por radiografía. En casos de onfalitis o imposibilidad de canalizar la vena umbilical, se podrá realizar por catéter venoso en femoral. También se obtienen resultados similares utilizando accesos vasculares periféricos. La canalización de la arteria umbilical es necesaria para la exanguinotransfusión isovolumétrica.

Modos de realizarla

El material fungible y desechable para la realización de la ET se presenta en una caja específica. La técnica más comúnmente usada es la extracción-inyección a través de vena umbilical:

• 1º paso: el catéter se conecta a una llave de tres pasos acoplada a una jeringa de 20 mL; se procede a extraer alícuotas de sangre del RN que no produzcan cambios hemodinámicos, ni fluctuaciones en el flujo sanguíneo cerebral. Variarán según el peso: 5 ml para RN menores de 1.500 g, 10 mL para RN para 1.500-2.500 g y 15 mL para los de peso superior a 2.500 g.
• 2º paso: la sangre extraída se tirará a la bolsa de desecho.
• 3º paso: sin desconectar la jeringa y siguiendo la rotación de las manecillas del reloj se extraerá la misma cantidad de sangre de la bolsa de sangre preparada.
• 4º paso: se introducirá la sangre a través del catéter umbilical de nuevo al RN. Un ayudante deberá ir anotando cuantas veces se hagan los pases y la cantidad de cada uno de ellos, para conocer la cantidad total en ml que en todo momento se lleva recambiada. Cada 100 ml cambiados o cada 15-20 minutos se efectuará lo siguiente: agitar la bolsa de sangre para evitar la sedimentación de los hematíes y mantener el Hto constante, anotar las constantes vitales FC, FR, Ta, PVC y TA, que deberán estar monitorizadas y administrar 1 mL de gluconato cálcico a la vez que se inyecta la sangre al RN.

Elección de los volúmenes a intercambiar y velocidad de recambio

Si el estado general y hemodinámico del RN lo permite, se realizará la ET de dos volúmenes (80 mL/kg x 2), con lo cual la cifra sérica de bilirrubina disminuye al 45% de las previas al inicio del procedimiento. La ET de un volumen (80 mL/kg) o menos está indicada en los RN muy inestables, con signos de hidrops, para corregir la anemia y mejorar los signos de insuficiencia cardiaca. Antes de iniciar la ET, si la presión venosa central está elevada, conviene realizar recambios negativos con las primeras emboladas hasta que la PVC baje y mejoren los signos de IC. También es aconsejable iniciar tratamiento con inotrópicos. La velocidad de recambio tiene poca influencia sobre la cantidad de bilirrubina retirada pero influye en las condiciones hemodinámicas del RN. Los cambios en la presión arterial y, quizás, los transmitidos retrógradamente por las venas mesentéricas explican las frecuentes alteraciones intestinales isquémicas que se producen tras la realización de ET. Las emboladas muy rápidas y con alícuotas grandes conducen a hipotensión, hipoxemia y con frecuencia a alteraciones en la glucemia, calcemia y niveles de electrólitos, que son mal tolerados por el RN.

Exanguinotransfusión isovolumétrica simultánea

Consiste en la realización simultánea de extracción e introducción del mismo volumen de sangre a través de dos catéteres (uno, arterial y otro, venoso), usando bombas de perfusión, o dos personas extrayendo y perfundiendo simultáneamente a una velocidad de 2-3 mL/kg/min. Con ello se reducen las oscilaciones de la presión arterial media, gasto cardiaco y presión venosa central, que se relacionan con los cambios en el volumen de flujo sanguíneo cerebral demostrados cuando la ET se realiza con la técnica convencional de introducción y extracción. Por ello este modo de proceder sería útil en los RN muy inestables hemodinámicamente, en los inmaduros o en los RN con patología asociada (cardiopatía congénita, sepsis).

Complicaciones de la exanguinotransfusión y su prevención

Entre las complicaciones precoces están: hipocalcemia e hipomagnesemia, al unirse el citrato utilizado como anticoagulante al calcio y magnesio iónicos. Hiperglucemia por aporte de glucosa en la sangre del donante, seguida de hipoglucemia reactiva. Acidosis metabólica por la sobrecarga ácida de la sangre citratada; la metabolización posterior del citrato en el hígado puede provocar una alcalosis metabólica. Hiperpotasemia, que puede evitarse usando sangre fresca de menos de 48 horas. Síntomas que indican complicaciones relacionadas con el catéter son; llanto al inyectar, dificultad en la extracción, presión venosa central elevada, distrés brusco, arritmia si el catéter se ha localizado en aurícula derecha y/o con los intercambios realizados con excesiva rapidez o con gran volumen.

Hemoglobinemia, hemoglobinuria e hiperpotasemia, se relacionan con hemólisis de la sangre trasfundida; se evita controlando la temperatura de la sangre. Las reacciones transfusionales no hemolíticas se previenen con el uso de hemoderivados desleucotizados, ya que son causadas por una respuesta alérgica inespecífica frente a antígenos proteicos o fragmentos leucocitarios. La enfermedad injerto contra huésped, más frecuente en fetos que han recibido transfusiones de concentrado de hematíes intraútero, puede minimizarse con el uso de sangre radiada con un mínimo de 1.500 rads, pudiendo llegar a 3.200 rads. El uso de sangre negativa para CMV y concentrados de hematíes desleucotizados previene la infección por citomegalovirus. Las pruebas serológicas y enzimáticas realizadas a los donantes y el cumplimento de la normativa vigente han disminuido la incidencia de hepatitis (A, B y C) e infección por VIH.

Entre las complicaciones tardías puede darse una anemia tardía hemolítica o hiporregenerativa (entre las 4-6 semanas de vida) y el llamado síndrome de bilis espesa. En niños con enfermedad hemolítica que hayan precisado transfusiones intraútero o exanguinotransfusión se realizarán controles de hemoglobina y reticulocitos cada 7-14 días, hasta los 2-3 meses de vida, por el riesgo de desarrollar una anemia tardía debida a la disminución de la estimulación de la médula ósea secundaria a un descenso de la EPO y al incremento en la hemólisis. A esta edad comienzan a producir sus propias células Rh (+), que son atacadas por anticuerpos maternos residuales. El Coombs directo se hace positivo, si previamente era negativo. Pueden requerir transfusiones si la hemoglobina es menor de 7 g/dL. En este tipo de anemia, de mecanismo fundamentalmente hipoplásico y con reticulocitos disminuidos, parece indicado el tratamiento con EPO humana recombinante, junto a suplementos de ácido fólico. En el resto de niños, la anemia se debe fundamentalmente a la persistencia de anticuerpos circulantes maternos que producen hemólisis; no es raro que requieran transfusiones de hematíes durante las primeras 6-8 semanas.

Isoinmunización ABO

La incompatibilidad ABO es la causa actual más frecuente de enfermedad hemolítica del RN, si bien es más leve que la incompatibilidad Rh y es excepcional la afectación fetal. La incompatibilidad ABO aparece en un 10-20% de embarazos, sin embargo la enfermedad hemolítica por incompatibilidad anti-A o anti-B se presenta sólo en el 13% de embarazos teóricamente incompatibles. La incidencia de enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO es variable en distintas poblaciones (menor en caucásicos y mayor en negros) pero, en general, es inferior al 3%.

Etiología y patogenia

La incompatibilidad ABO es el resultado de la reacción de los anticuerpos maternos anti-A o anti-B frente al antígeno A o B de los hematíes del feto y del neonato. Sólo se observa en neonatos de los grupos A o B, nacidos de madres de tipo O. La incompatibilidad OA es la más habitual, la OB es rara pero más grave. Estas madres producen anticuerpos anti-A y anti-B, que se encuentran en las fracciones IgA, IgM e IgG del plasma. Sólo los anticuerpos IgG atraviesan la placenta y son responsables de la enfermedad. Estos anticuerpos aparecen de manera “natural”, siendo el resultado del estímulo inmunogénico continuo por sustancias A y B, presentes en alimentos y en bacterias gramnegativas. No se conoce por qué algunas mujeres desarrollan títulos altos de anti-A o anti-B, pero puede ser debido a infecciones asintomáticas reiteradas. La enfermedad hemolítica puede ocurrir ya en la primera gestación, debido a la exposición materna a los antígenos A y B. En madres con grupo A o B y con hijos B o A, las incompatibilidades sanguíneas fetales son excepcionales.

Clínica

La mayor parte de casos son leves, siendo la ictericia en las primeras 24 horas de vida la única manifestación. Es más leve que la enfermedad Rh, pudiendo generalmente controlarse mediante fototerapia. El niño no suele estar afectado al nacer, existiendo diferencias con la clínica de la incompatibilidad Rh; la anemia es menos intensa, los edemas son raros y existe frecuentemente microesferocitosis.

Diagnóstico

Se sospecha ante la presencia de ictericia y anemia precoz en un neonato de grupo A o B nacido de una madre del grupo O. El Coombs directo suele ser débilmente positivo o negativo, debido a que los eritrocitos neonatales presentan menos receptores antigénicos A y B. En estos casos es útil la técnica del eluido de los hematíes, que es un procedimiento que interfiere en la unión no covalente entre antígeno y anticuerpo, haciendo que esta unión se rompa, de manera que el anticuerpo queda libre, aumenta su concentración y hace más fácil su identificación. Más del 50% de los casos con Coombs directo negativo pueden presentar un eluido positivo. El Coombs indirecto de la madre será negativo, pudiendo realizarse la titulación de anti-A o antiB inmunes (IgG), tras neutralizar los anticuerpos naturales (IgM). El diagnóstico se basa también en la presencia de esferocitosis y reticulocitos. Estos pueden ser del 10-15%, y existe importante policromasia e incremento del número de hematíes nucleados. La hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) precoz suele ser la única anomalía analítica adicional.

Tratamiento

Se orienta a la prevención de la hiperbilirrubinemia con la fototerapia, que permite disminuir la bilirrubina, reduciendo la necesidad de exanguinotransfusión. La fototerapia profiláctica es beneficiosa cuando la bilirrubina del cordón es ≥ 4 mg/dL. En los infrecuentes casos graves, el tratamiento pretende corregir los niveles peligrosos de bilirrubina, mediante la exanguinotransfusión con sangre adecuada. Se recomienda el uso de hematíes tipo O y plasma A o B, para garantizar la ausencia de anticuerpos anti-A o anti-B. Las indicaciones son similares a las ya descritas para la incompatibilidad Rh. El uso de inmunoglobulina inespecífica puede reducir también las necesidades de ET. En algunos casos es necesario realizar transfusiones de concentrado de hematíes después de varias semanas por una anemia de lenta instauración, por lo que es necesario seguir los valores de hemoglobina y hematocrito después del alta. No son precisos el diagnóstico o tratamiento prenatal, ni adelantar la fecha del parto.

Incompatibilidades Rh anti-C, Rh anti-E, anti-Kell y otras

Debido a la prevención de la isoinmunización Rh (D), se ha incrementado la proporción de casos de incompatibilidad frente a otros antígenos del grupo Rh (Rh E, Rh C) y frente a otros grupos Kell, Duffy, Diego, Kidd. Estos grupos tienen una baja antigenicidad, apareciendo en menos del 1-3% de los casos. Deben sospecharse en neonatos con anemia hemolítica y un Coombs directo positivo, cuya madre sea Rh (+), tras descartar la incompatibilidad Rh y la ABO. La confirmación diagnóstica se hace identificando los anticuerpos específicos en suero materno o en el estudio de los eritrocitos del neonato, y con la tipificación antigénica en los eritrocitos de la madre y del neonato.

Clínicamente se manifiesta de forma similar a la incompatibilidad ABO, aunque en algunos casos raros la gravedad puede ser mayor. La sensibilización al antígeno Kell es un caso especial, siendo responsable del 10% de los casos de afectación fetal. Estos anticuerpos pueden afectar a los precursores eritrocitarios además de a los eritrocitos maduros, dando lugar a una anemia grave, con recuento bajo de reticulocitos y menor producción de bilirrubina. Por ello en estos casos el estudio prenatal de elección es la cordocentesis para valorar el grado de anemia y hacer transfusión directa, si fuera preciso. También puede aparecer hidrops fetal. En el sistema Lewis, la incompatibilidad es muy frecuente pero no tiene significación clínica alguna, debido a que el antígeno es una IgM, que no atraviesa la placenta y, además, este antígeno está poco desarrollado en los hematíes fetales.