Fundamentos de terapéutica pediátrica

Además de la farmacoterapia, se pueden hacer otras actuaciones curativas. En primer lugar, la terapéutica quirúrgica. Algunos aspectos son discutibles o sometidos a controversia, como la cirugía plástica en defectos menores, y para los rasgos de tipo étnico, o la cirugía bariátrica en la obesidad infantil.

Sobre radioterapia existen algunas consideraciones a propósito de la oncología. En terapéutica física se puede citar la rehabilitación de procesos nerviosos, musculares y óseos, pero no siempre es cuestión de remitir al niño a un centro especializado. Hay recursos físicos de interés que puede aconsejar el pediatra para diversos procesos patológicos, si ya no los aplica la familia, como el masaje, los ejercicios respiratorios y las percusiones en el tórax, lo mismo que un cambio de clima apropiado y así sucesivamente. Habría que destacar el papel de la psicoterapia, utilizando este término en un sentido muy amplio, es decir, no sólo la psicoterapia formal, que realiza generalmente el psicólogo o el paidopsiquiatra, sino la pequeña intervención psíquica, que todo pediatra practica mediante la palabra y el contacto con el paciente y su familia, que pueden contribuir al proceso curativo. No se debe olvidar este remedio al alcance de todo el que pueda concederle algo de tiempo, pero sin olvidar que también la palabra puede herir. Igualmente, a menudo los esquemas terapéuticos incluyen normas de régimen de vida o de dietética. En ésta, se aconsejará la alimentación más adecuada en cada periodo de la infancia, las normas básicas de un plan dietético suficiente, sin excesos ni carencias, equilibrado y de acuerdo con la posible enfermedad en curso, como una gastroenteritis o un estreñimiento. Parece evidente que la interacción de la flora microbiana en la luz intestinal es un mecanismo inmunológico de primer orden. Todo ello será motivo de otros capítulos. Aquí se referirá especialmente lo referente a la farmacoterapia.

Farmacoterapia actual

Aparecen con frecuencia fármacos nuevos, que llegan con rapidez a manos del clínico, lo que motiva que a veces éste tenga un conocimiento insuficiente de ellos. Se ha comprobado que los mismos datos proporcionados por los laboratorios farmacéuticos a las revistas médicas carecen a veces de suficiente información. Esto parece especialmente peligroso hoy día en cuanto los fármacos son más activos y hay tendencia a la automedicación. Las reacciones secundarias son, en consecuencia, frecuentes e intensas. Aquí está el origen quizá de una paradoja de la terapéutica pediátrica actual: la tendencia al abandono del tratamiento científico correcto por las medicinas alternativas, complementarias o paralelas, que tampoco están libres de peligros, aparte de hacer olvidar los recursos curativos científicos principales.Todo esto refuerza la necesidad de conocer bien la farmacología clínica y la farmacoterapia pediátrica.

Farmacología pediátrica

Es la “farmacología en la edad del desarrollo”, ya que en el menor existirá distinta sensibilidad a los fármacos y serán distintas la absorción, la circulación, el metabolismo, la eliminación y la acción de los medicamentos en los diversos órganos. Además, el fármaco actúa sobre un ser en desarrollo. De ahí que cualquier medicamento pueda realizar una influencia desfavorable sobre el crecimiento, en el equilibrio endocrino-metabólico, el desarrollo de los órganos y aparatos o bien una interferencia sobre la inmunidad. Surgen los ya comentados dilemas éticos, que obligan a consultar a los comités de bioética en los departamentos hospitalarios y pediátricos, para hacer compatibles los derechos del paciente y de la familia con la necesidad de investigar en el menor las técnicas terapéuticas. Así, podrá disminuir por un lado el grupo de “enfermedades huérfanas” o carentes de medicación, lo mismo que el niño dejará de ser un “huérfano terapéutico” cuando no puede recibir los nuevos fármacos autorizados oficialmente sólo en el adulto.

Yatrogenia terapéutica

Desde antiguo se recuerda que “medicina” deriva su nombre de “medida” porque se supo pronto que el exceso es perjudicial y la falta de moderación en su uso conduce al peligro y no a la salud. Dejando aparte los antecedentes históricos, la medicina no ha dejado de tener este problema, con modificaciones según la época. Uno de los nuevos problemas es la posibilidad de anomalías en los niños nacidos por técnicas de reproducción asistida, entre ellas el síndrome de Angelman (5 casos) y el síndrome de Beckwith-Wiedemann (60 casos).

La farmacología pediátrica actual quedó profundamente marcada por los conocidos desastres farmacológicos de las décadas 1950 y 1960. La administración de sulfisoxazol para tratar o prevenir la sepsis neonatal produjo casos de ictericia nuclear e incluso de muerte, ya que no se conocía hasta entonces su interferencia con la albúmina y, por tanto, el trastorno del metabolismo de la bilirrubina. Más dramático fue el gran impacto del síndrome malformativo por talidomida cuando la gestante recibía este sedante y antiemético, presentando el RN focomelia y otras graves malformaciones, mientras era un fármaco no tóxico para el adulto, por lo que todavía se ensaya para el dolor neurálgico, procesos inflamatorios crónicos, neoplasias, complicaciones del sida o las aftas bucales. Destacó igualmente el síndrome gris o síndrome del bebé gris como consecuencia de la administración de cloranfenicol aparentemente a dosis correctas, cuando se trataba de RN o prematuros especialmente. en ellos la inmadurez hepática impide el metabolismo del fármaco y su adecuada excreción por el riñón, condicionando una hiperdosificación relativa, que conducía a un serio colapso vascular.

Estos accidentes condujeron, especialmente en los Estados Unidos de América, a una gran polémica científica, que fue seguida de una regulación de la FDA muy rigurosa acerca de los fármacos de uso en pediatría. Al cabo de varias décadas los menores han quedado en dificultades para recibir algunos fármacos, cuando la mayoría de los fabricantes de nuevos medicamentos, a veces de verdadera utilidad para el niño, incluyen la conocida advertencia “no deben ser usados en niños, dado que hasta la fecha su eficacia y seguridad no están demostradas en este grupo de edad”. La Academia Americana de Pediatría y otras sociedades están realizando esfuerzos para romper esta barrera y facilitar la investigación farmacológica en la edad pediátrica. Desde 2006 la Unión Europea ha dado disposiciones para realizar de manera correcta los ensayos clínicos en menores.

Tipos de yatrogenia

Los efectos indeseables de los medicamentos, la yatrogenia en sentido estricto, no son los únicos en medicina. También puede existir una “yatrogenia imperfecta” por el empleo incorrecto de los medios diagnósticos. Igualmente es posible yatrogenia en relación con cualquier otra actuación del médico. La yatrogenia quirúrgica comprende los riesgos de la anestesia, de las intervenciones y de sus consecuencias, incluida la necesidad de hospitalizar que, ya de por sí, sobre todo en las edades de lactante y párvulo, tiene una acción desfavorable. Hay una yatrogenia dietética como puede ocurrir al prescribir dietas estrictas y carenciales en las metabolopatías congénitas (fenilcetonuria, por ejemplo) o en las enfermedades alérgicas. Se podría hablar igualmente de yatrogenia por fisioterapia, climatoterapia o psicoterapia; por ejemplo, al obligar a una limitación de la actividad física en el escolar, no cabe duda que pueden ocurrir ciertos problemas, en especial en la esfera psíquica del niño a esta edad. La yatrogenia por hemoterapia y radiaciones ionizantes es tan conocida, que no es necesario insistir.

En definitiva, al establecer una pauta terapéutica cualquier precaución es poca.

Yatrogenia por fármacos

Interesa como aspecto principal del problema. La historia de la farmacología pediátrica está llena de errores aleccionadores. A los tres históricos antes citados, hay que añadir: agranulocitosis por pirazolonas; anemia aplástica por el cloranfenicol; fibroplasia retrolental por retinopatía en relación con el oxígeno en el prematuro; ictericia hemolítica neonatal por vitamina K hidrosoluble, o por antibióticos; hipertensión intracraneal por dosis altas de vitamina A y ácido nalidíxico; hipercalcemia por exceso de vitamina D; alteraciones dentarias y del crecimiento de los huesos largos por las tetraciclinas; muerte súbita por abuso de isoprenalina y fármacos sedantes; colitis pseudomembranosa por lincomicina, clindamicina y otros antibióticos.

Enfermedad yatrogénica

Puede ser definida como un trastorno independiente de la enfermedad principal, debido a la administración de fármacos y actos médicos o quirúrgicos, sean con finalidad de tratamiento, pero también de diagnóstico o profilaxis. El término procede de la palabra griega “yatros”, médico, y “gennan”, producir. La multiplicidad de la yatrogenia farmacológica deriva en primer lugar del gran número de medicamentos y factores que participan en estas reacciones medicamentosas desfavorables. En su desencadenamiento pueden intervenir en primer lugar los factores externos, que son teóricamente los más fáciles de prevenir. El más común es la automedicación, favorecida por la información dada directamente por el laboratorio productor a los pacientes y familias a través de la prensa, radio, televisión e Internet. En América se dice en los anuncios “vea a su doctor”. Entre nosotros oímos o vemos “consulte con su farmacéutico”. Ninguna de estas advertencias es suficiente.

Se añaden algunos factores farmacotécnicos, tales como los errores en la preparación del fármaco, en la composición, inestabilidad o por su contaminación. Como factores médicos están las equivocaciones en la dosificación, en la elección de las vías, en las interacciones o la valoración de las contraindicaciones. Tanto puede influir una dosis aislada excesiva como la dosis total acumulada. Por ejemplo, la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina y amicacina, en orden decreciente) depende de la dosis total y de la concentración en el pico; en cambio su ototoxicidad, aparte de la dosis total, está incrementada por la asociación con la furosemida y ácido etacrínico. La indometacina y la cefalotina pueden aumentar el efecto nefrotóxico de los aminoglucósidos.

Variables son asimismo las lesiones histológicas. Un buen ejemplo son las alteraciones hepáticas:

• las hormonas sexuales han sido responsables de la producción o facilitación de neoplasias; los citotóxicos lesionan la vía biliar;
• las hormonas sexuales también producen trastornos vasculares, entre ellos la conocida peliosis hepática;
• la clorpromazina y similares producen colestasis con la correspondiente ictericia;
• el metotrexato, fibrosis hepática y pulmonar;
• la isoniazida, hepatitis tóxica;
• el valproato ha producido lesiones de esteatosis hepática;
• el paracetamol, una necrosis centrizonal;
• el AAS es el desencadenante del síndrome de Reye, en niños mayores de seis meses afectos de infección por los virus de la influenza o varicela.

Factores farmacodinámicos de yatrogenia

Son, ante todo, los efectos colaterales y secundarios, tan numerosos. Como paradigma destacan los trastornos colaterales y secundarios de los corticoides: el empleo de la cortisona y sus derivados (incluso por vía aerosólica) puede producir efectos colaterales, que van unidos a su acción principal hormonal, como puede ser la tendencia a producir un síndrome de Cushing; otros serán secundarios, derivados de este primer efecto, en cuanto la acción antiinflamatoria puede conllevar una sensibilidad a las infecciones, por ejemplo. Analizando sólo este problema la corticoterapia puede producir entre sus efectos adversos:

• endocrinometabólicos: retraso del crecimiento (si la administración es prolongada), retraso de la maduración sexual, síndrome cushingoide, obesidad, hiperglucemia, interferencias con el metabolismo de la vitamina D, balance negativo de calcio;
• inmunológicos: disminución de la actividad antibacteriana de los leucocitos, inhibición de la síntesis de Igs y de la hipersensibilidad retardada, linfopenia, mala tolerancia al estrés;
• aparato locomotor: osteoporosis, colapso vertebral, fracturas, necrosis ósea aséptica, miopatía;
• gastrointestinales: hiperorexia, úlcera péptica, hemorragia digestiva, pancreatitis, esteatosis hepática;
• cutáneos: estrías, púrpura, atrofia cutánea, hirsutismo;
• oculares: cataratas, glaucoma, incluso con corticoides inhalados;
• nerviosos: irritabilidad, excitación, depresión, psicosis, pseudotumor cerebral;
• hematológicos: perturbaciones de la coagulación, tromboembolismo;
• cardiovasculares: hipertensión, edema.

Factores internos condicionantes de yatrogenia

Dependen del propio paciente. Se puede establecer una primera categoría denominada idiosincrasia. Puede ser fisiológica, en la cual se incluye la mala tolerancia, por ejemplo, de la codeína en el lactante. Igualmente la sacarosa, que puede ser un analgésico en el lactante, resulta perjudicial para el desarrollo neuropsíquico del RN menor de 30 semanas. En este caso es mejor utilizar la glucosa a dosis tan pequeñas como 0,3 mL de una solución al 30%.

O bien patológica, que dependería de trastornos metabólicos o de órganos. Ejemplo es la intolerancia a los antipalúdicos y una larga serie de medicamentos en los pacientes afectos de déficit enzimático en los eritrocitos de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, así como ante una minusvalía del tubo digestivo, por ejemplo, el colon irritable o los casos de insuficiencia hepática o renal. Entre estos factores internos destacan los de tipo alérgico, ya que los medicamentos pueden condicionar reacciones de hipersensibilidad inmunológica en todos sus tipos. Tal vez existen variaciones personales no bien conocidas. En América está prohibido el metamizol o dipirona desde 1977 por riesgo de agranulocitosis. En España se continúa utilizando, como en algunos países latino-americanos.

Las técnicas moleculares permiten un mejor conocimiento tanto del mecanismo de acción de los fármacos, como de su intolerancia. La producción de arritmia cardiaca inducida por la cisaprida se debe a una interacción de este modificador de la motilidad intestinal con el producto de un gen regulador de un canal de K en el corazón, es decir es una “canalopatía” o proceso patológico relacionado con los canales iónicos, como son diversas ataxias, miotonías, distrofia muscular, migraña familiar, parálisis hiponatrémica, arritmia cardiaca (síndrome de QT largo). A recordar que un canal iónico no es más que una proteína de membrana (la celular miocondrial o del retículo endoplásmico). Esta proteína tiene una función principal: facilitar un conducto o canal para el paso de los iones como calcio, sodio, cloro o potasio, aunque es muy posible que intervenga en otras funciones celulares, sobre todo cuando no son selectivos y permiten el paso de varios tipos de iones, como los receptores purinérgicos, lo que enlaza la cuestión con la fisiopatología del SNA.

La “ingeniería genética” obtiene nuevos medicamentos por biotecnología o técnicas recombinantes. A pesar de los reparos a la genómica en otros aspectos de la vida, como la nutrición, en terapéutica son recibidos con esperanza, ya que podrían solucionar problemas patológicos difíciles. Un ejemplo son los diversos antagonistas monoclonales frente a los elementos básicos en los procesos inflamatorios. La glicoproteína alfa-4-integrina se expresa en la superficie de los linfocitos y monocitos y es fundamental para la adhesión de estas células al endotelio vascular y ulterior entrada en el tejido sujeto a la agresión: SNC en la esclerosis múltiple, intestino en la enfermedad de Crohn. El anticuerpo monoclonal recombinante natalizumab consigue esta neutralización y reduce las lesiones inflamatorias de los órganos correspondientes. El abatacept inhibe el proceso de activación de los linfocitos T resultado de lo cual es mejorar la inflamación pero también favorecer la infección. También se obtienen por biotecnología los diversos interferones. Pero ante todo fármaco nuevo se requiere una especial vigilancia. Los nuevos fármacos biológicos, como los anticuerpos monoclonales (se pueden añadir a los anteriores como ejemplos el etanercept y el infliximab), suelen tener efectos adversos impredecibles. No hace mucho fue suprimida una estatina por causar grave rabdomiolisis y las “superaspirinas” por favorecer las lesiones cardiovasculares en adultos. Un ejemplo positivo de nuevos fármacos concierne a la enzimoterapia de las metabolopatías como la enfermedad de Pompe: mediante una alfa-glucosidasa obtenida de la leche de un conejo transgénico se puede detener el progreso de tan grave glucogenosis muscular.

Manifestaciones clínicas yatrogénicas

Son múltiples, dependiendo del tipo de procedimiento terapéutico y, en el caso de medicamentos, según la vía de administración, además del tipo de fármaco. Por su gravedad se pueden distinguir, de acuerdo con criterios difundidos por la OMS:

1. formas leves que ceden sin tratamiento;
2. formas leves, pero que requieren alguna terapéutica;
3. formas moderadas;
4. casos graves, y
5. reacciones mortales.

Las más frecuentes (70%) son las leves y moderadas, siendo a menudo predecibles (tipo A “augmented”, según Reawling). Frente a ellas las reacciones más graves representan el 30%. Pueden ser fatales y generalmente de mecanismo inmunológico (tipo B “bizarre” de Reawling). En cuanto al órgano implicado en la yatrogenia medicamentosa destaca la piel (casi la tercera parte de las reacciones medicamentosas adversas), seguida del sistema nervioso (una cuarta parte) y el tubo digestivo (15%). En escolares y sobre todo en adolescentes hay que considerar la posible esofagitis por la ingestión de comprimidos, por ejemplo, de doxiciclina, aunque puede ocurrir con muchos otros fármacos si no se toman las precauciones habituales (ingestión de pie, abundante agua).

Farmacogenómica

Existen genes relacionados con cada uno de los procesos básicos de la farmacocinética y farmacodinamia, por lo que la respuesta a ellos puede ser variable en cada paciente, justificando la mejor o peor eficacia y también las variaciones en la tolerancia, hasta llegar a la idiosincrasia patológica. No obstante, la intervención de otros factores puede hacer difícil en un caso concreto determinar el papel de la genética, ante la influencia de la edad, sexo, nutrición, horario, estación, estrés y ejercicio, así como la actuación de otros medicamentos. El futuro esperanzador es la obtención de nuevos fármacos gracias a las técnicas de la nueva genética, adaptados a las características de las células del paciente o de la neoplasia (“fármacos a la medida”).

Anomalía genética de los receptores

Influye en la anormal actividad de los fármacos. Así ocurre en los pacientes afectos de deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa transmitida como recesiva ligada al X. (los varones hemicigóticos padecen hemólisis intensa por fármacos, sobre todo en la variante mediterránea) y en algunas hemoglobinopatías: hemólisis por sulfamidas en los portadores de hemoglobina Zürich y por drogas oxidantes para la alfa-talasemia con hemoglobina H. La tendencia a hipertermia maligna es heredada con carácter AD. En ella hay que evitar la anestesia por óxido nitroso, metoxiflurano, halotano, ciclopropano, éter y sus combinaciones, así como la succinilcolina como preanestésico. La ageusia para FTC (feniltiocarbamida), heredada con carácter AD, conllevaría una mayor sensibilidad a los agentes bociógenos, con mayor frecuencia de bocio, adenoma tiroideo y atireosis congénita. La resistencia a la warfarina y otros anticoagulantes parece heredarse de forma dominante a través de la alteración de un receptor o enzima, si bien en la práctica muchos casos de resistencia serán provocados por interferencias con otros medicamentos.

Otro ejemplo de farmacogenómica con implicación patológica es la intolerancia a la succinilcolina. La acción relajante de este fármaco persiste normalmente durante sólo 2-3 minutos, pero en la deficiencia de pseudocolinesterasa es tan prolongada e intensa, que puede producir el exitus. Todo ello por la existencia de una enzima alterada en su estructura y funciones. La incidencia es de un caso entre 25.000 habitantes.

Se van conociendo los genes que codifican los receptores para nuevos fármacos, como las estatinas, los estrógenos y los antidiabéticos orales, por ejemplo. También, los que pueden proteger los órganos, en especial el hígado, de la agresión por los medicamentos, aunque es un capítulo en continua revisión y sometido a la intervención de los factores propios de la epigenética.

Modificaciones en el metabolismo de los fármacos

Hay pacientes acetiladores lentos en los cuales existe una actividad reducida de la enzima acetiltransferasa del hígado, que interviene en el metabolismo de la isoniazida sulfametazina, entre otros fármacos. En ellos, dosis habituales pueden irrogar efectos tóxicos inesperados, tales como polineuritis, hepatitis, lupus y otros trastornos. El carácter de inactivador lento para la isoniazida es transmitido como AR. Han sido descritas crisis de metahemoglobinemia inducidas por acetofenitidina (fenacetina), con predisposición heredada como rasgo AR. En estos pacientes está alterada la función de las oxidasas microsomiales hepáticas y es transformada en un producto tóxico para los hematíes (hemólisis, metahemoglobinemia).

El déficit de parahidroxilación de las hidantoínas (fenitoína), posiblemente heredado en forma AD, acentúa las numerosas reacciones adversas a este anticomicial mayor (ataxia, disartria, somnolencia, nistagmo).

Interacciones medicamentosas

Numerosos son los ejemplos de efectos indeseables por la acción simultánea de dos fármacos. La administración conjunta de corticosteroides y clorotiazida produce hipopotasemia; la de corticosteroides y barbitúricos disminuye la acción de los esteroides; la asociación de tiroxina y fenitoína disminuye las cifras de T3 y T4 en sangre; los anticonceptivos orales, coincidiendo con los antiepilépticos, pierden parte de su acción anticonceptiva. La asociación de aminoglucósidos con cefaloridina y cefalotina aumenta la nefrotoxicidad mientras que, asociados a furosemida incrementan la ototoxicidad; los antiácidos, cuando se administran junto con hierro, disminuyen su absorción; la amfotericina B, asociada a otro antimicótico como miconazol, disminuye su acción anticandidiásica; la digoxina unida a diuréticos, conlleva tendencia a la hipokaliemia; eritromicina y teofilina juntas aumentan la acción teofilínica y que haya un riesgo de intoxicación por ella; igualmente este antibiótico macrólido asociado a la carbamazepina aumenta la actividad del psicotropo; en cuanto a la asociación de isoniazida y rifampicina, el incremento de la hepatotoxicidad es una causa frecuente de hepatitis tóxica, mientras trimetoprim con ciclosporina incrementa la nefrotoxicidad. La lista de interacciones es mucho más larga y obliga a tenerlas en cuenta. Lo mejor es revisarla leyendo las instrucciones de cada específico.

Pueden comenzar las interacciones en la absorción, en cuanto hay medicamentos que interfieren la absorción de otros (AAS y alcalinos), o bien cuando se modifica el tránsito intestinal, sobre el cual pueden influir los opiáceos y algunos antidiarreicos (loperamida) frenadores del tránsito intestinal, retrasando la absorción. Otros fármacos aceleran el tránsito intestinal (cleboprida, cimetidina, metoclopramida) y, en consecuencia, pueden interferir la absorción de los medicamentos. También a nivel intestinal la interacción puede radicar en la formación de quelantes insolubles no absorbibles, lo cual está demostrado para el calcio, magnesio y aluminio en relación con las tetraciclinas o bien la colestiramina: administrada para mejorar la absorción intestinal o el metabolismo biliar, puede unirse a otros fármacos o metabolitos necesarios para el paciente. Los fármacos que producen una lesión de la mucosa intestinal, como ha sido descrito para el abuso de neomicina, perturbarán la absorción de numerosos fármacos.

Al seguir los pasos sucesivos de la farmacocinética, la interferencia medicamentosa puede tener lugar en cualquiera de ellos: unas veces en el hígado, tanto en el sentido de una inducción enzimática, lo que conlleva a un metabolismo más rápido de un medicamento: esto sucede en el caso de la administración conjunta de anticomiciales, como hidantoína y fenobarbital, e igualmente con los corticoides, cuyo empleo prolongado hace que sean inactivados con más facilidad. En consecuencia, el paciente requiere progresivamente dosis cada vez más altas. También el fármaco puede hacer una inhibición enzimática, por lo que el medicamento afectado resulta con una vida media más alargada.

En la circulación del medicamento las interacciones también se producen: los fármacos pueden desplazarse unos a otros en su unión con las proteínas transportadoras, lo cual modificará considerablemente la fracción libre y, por tanto, aumentará su acción tóxica. Por ejemplo, la administración simultánea de sulfamidas y similares con antiinflamatorios produce esta situación competitiva con aumento consiguiente de su acción tóxica.

En el momento de la excreción las interferencias ocurren, sobre todo, en el túbulo renal. Algunos fármacos administrados simultáneamente pueden tener una acción competitiva: es conocido el efecto inhibitorio sobre la excreción de indometacina, cefalosporina o penicilina del probenecid, que puede ser utilizado para mejorar los niveles del antibiótico en sangre. Los distintos fármacos conocidos por su mecanismo de excreción tubular renal deben ser considerados en este sentido.

En el tramo final de la interacción en los tejidos, si llegan dos fármacos al mismo órgano, unas veces pueden potenciarse sus efectos, pero en otras ocasiones serán los resultados tóxicos los que quedarán incrementados. Varios de los ejemplos citados de interacciones de aminoglucósidos y diuréticos se justifican a este nivel. Es conocido que el mecanismo de acción, actuando ya en el órgano enfermo, puede ser sinérgico o, por el contrario, contraproducente. Los mejor estudiados han sido los antibióticos, los bactericidas actúan en la fase de activo crecimiento bacteriano, según es el caso de las cefalosporinas o la penicilina. Pero otros (cloranfenicol) tienen una acción bacteriostática o inhibidora del crecimiento bacteriano, con lo cual al mismo tiempo dificultan la acción de los primeros. Pueden también potenciarse los efectos y llegar al resultado más ventajoso del sinergismo terapéutico. De esta manera se conseguirá potenciar la eficacia de la medicación y, al mismo tiempo, disminuir los efectos adversos, en cuanto se podrían dar dosis más bajas.

Farmacovigilancia

Se trata de sistemas o programas para estudiar la eficacia y la seguridad de los medicamentos. Entre ellos está la notificación por el médico de cualquier posible reacción adversa observada.

Este plan fue iniciado en algunos países europeos en la década de los 60 y en España oficialmente a partir de 1982. hay centros regionales que reciben la información y un centro estatal que la coordina, sintetiza los resultados y difunde las conclusiones pertinentes. En nuestro medio se ha comprobado así que un 40% de reacciones adversas corresponde a los antibióticos, quimioterápicos y vacunas; algo más del 15% por fármacos empleados para las afecciones del aparato respiratorio; un 13% a medicamentos prescritos para el tubo digestivo; un 10% para analgésicos, antitérmicos y antiinflamatorios; finalmente, un 7,5% para fármacos propios de afecciones del sistema nervioso.

Vías de administración de fármacos

Se ofrece un análisis de estas distintas vías, advirtiendo sobre las principales características en la edad pediátrica.

Vía oral

Es la principal en pediatría, estando limitada únicamente en el RN y prematuro, por las grandes dificultades en su administración y también en la absorción, dada la inmadurez del tubo digestivo, y en condiciones patológicas cuando el paciente tenga dificultades para su utilización. En el menor hay problemas de deglución según el tipo de fármaco administrado. En general, las formas líquidas son las que se deben utilizar en menores de cinco años, pero en su aceptación influye considerablemente el sabor y otras características organolépticas, lo mismo que las muy agradables inducen a la intoxicación accidental o los azúcares acompañantes tienen posibles efectos adversos, a veces favorables: la sacarosa y la glucosa son analgésicas en el RN y lactante, mientras el xilol previene la otitis y el sorbitol favorece la diarrea. Las grageas y comprimidos tienen riesgos, entre ellos la inhalación hacia vías respiratorias en el lactante y párvulo. Hay ensayos recientes con la utilización de minipíldoras de 3 mm que suelen ser bien tomadas por niños de 2 a 6 años de edad, sobre todo los mayores de 4 años.

Absorción de los fármacos por vía oral

Está condicionada por las peculiaridades del tubo digestivo en la edad pediátrica: la acidez gástrica es menor, el vaciado gástrico puede ser también más lento y tanto más cuanto menor sea la edad del paciente. La vía oral (VO) obligará al paso hepático (primer paso hepático) que encontrará este órgano en su conocido estado de inmadurez, lo que va a influir en la biotransformación del fármaco. Luego en el intestino hay que señalar como factores positivos su gran superficie de absorción y la amplitud del pH, que va desde 4 a 8, mientras un elemento distorsionador es la tendencia al peristaltismo o bien su irregularidad, lo que puede hacer que la absorción sea variable.

En general, estas peculiaridades del tubo digestivo en relación con los fármacos suelen normalizarse entre los 6 meses y los tres años de edad, de modo que al llegar a la edad escolar se puede considerar que existe una situación semejante a la del adulto sano. Ejemplos de fármacos de absorción oral disminuida en el RN (en comparación con el niño mayor) son el fenobarbital y el paracetamol. Por el contrario, es mayor para las penicilinas (ampicilina).

Relación de los fármacos con los alimentos

En condiciones generales los alimentos tienden a disminuir la absorción, pero también facilitan la administración del medicamento y su tolerancia. La comida, por una parte, facilita la toma del medicamento al mejorar sus características organolépticas, como ocurre en aquellos que sean especialmente amargos. Por esta misma razón, no es bueno mezclar medicamentos y alimentos en general, para no generar una repugnancia o rechazo más generalizado a la dieta habitual. El uso corriente de leche para acompañar a los medicamentos puede ser nocivo al realizar a veces un efecto quelante.

Un ejemplo de medicamento que puede ser mezclado es la colestiramina en el caso de procesos de tipo intestinal o hepático. Los alimentos pueden disminuir los efectos secundarios de la farmacoterapia, como puede ser la tendencia a la irritación gastrointestinal, ulcus o hemorragias. Así ocurre con la teofilina y los salicilatos, que, en general, deben ser administrados con el estómago lleno. Pero también los alimentos modifican la acción farmacológica, en cuanto las comidas realizan un efecto antagónico. Algunos alimentos muy ricos en potasio, como el plátano, el tomate y algunos cítricos, harían una acción competitiva frente a la actuación de ciertos diuréticos. En general, los alimentos disminuyen la absorción y más los ricos en fibra. Por tanto, si se requiere una buena y rápida absorción interesará dar el fármaco con agua y administrarlo con el estómago vacío, es decir, una o dos horas antes de las comidas; esto ha sido demostrado para el paracetamol, ampicilina, cloxacilina y eritromicina.

Aunque parezca paradójico, es mejor dar el medicamento antes de las comidas, si bien algunos fármacos mejoran la tolerancia y la absorción con el estómago lleno. A veces el problema radica en las sustancias conservantes: el EDTA del yogur quela, o sea, fija el calcio antes de ser absorbido. Las características de la VO hacen que la biodisponibilidad de los medicamentos así administrados sea muy variante. Por ejemplo, en algunos derivados de eritromicina es sólo del 35%, mientras para la amoxicilina supera el 90%. En el caso del cotrimoxazol llega prácticamente al 100%, para cloxacilina es del 43% y en la ampicilina, del 62%.

Vía mamaria

Puede ser considerada, junto con la sublingual, como una variante de la VO. Se han hecho ensayos para conocer con exactitud los fármacos que pueden ser eliminados por la lactancia materna y el porcentaje que puede ser absorbido por el RN y lactante. Aunque hay estudios esperanzadores y la práctica demuestra que, para bien o para mal, los fármacos pasan a la leche materna, es difícil basar un esquema terapéutico correcto por esta vía y más bien interesa en cuanto a los efectos indeseables en los lactantes. Son conocidos los fármacos eliminados por la leche materna: en un primer grupo habría que destacar el ácido nalidíxico, anticonceptivos, antihistamínicos, clorpromazina, diazepam, nitrofurantoína y teofilina; en segundo lugar, también son capaces de pasar en cantidades importantes por esta vía todos los antiinflamatorios no esteroideos, algunos antihipertensivos, como la reserpina, los antiepilépticos, anticolinérgicos, cimetidina, litio, loperamida, metronidazol, tetraciclinas, digoxina, antitiroideos, cloranfenicol y yodo, entre otros.

Vía sublingual

Algunos medicamentos, si pueden administrarse bajo la lengua y ser retenidos un mínimo espacio de tiempo, serán absorbidos directamente sin llegar a la vía portal. Evitan, por tanto, el primer paso hepático, lo que conlleva una mayor rapidez en su acción. Es utilizada esta posibilidad, sobre todo en algunos antihipertensivos, anticonvulsivos, hipnóticos, sedantes (lorazepam y otras benzodiazepinas) y vasodilatadores, aunque por sus características sólo es preconizable en el niño mayor. A veces hay poca diferencia con la vía oral, quizá porque buena parte del fármaco es deglutido.

Vía rectal

Durante algún tiempo ha sido muy utilizada, pero su abuso llevó a fracasos y yatrogenia, por lo cual ha caído en cierto desuso. La idea presente es que está siendo infrautilizada. La absorción del fármaco se produce en la parte inferior del recto a través de las venas hemorroidales inferiores. Se obvia así el paso directo a la vena porta y, por consiguiente, también el metabolismo hepático propio del primer paso. Se pueden ahorrar así los peligros de lesión gástrica, aunque no totalmente.

Ejemplos de fármacos de alta biodisponibilidad por vía rectal son el paracetamol (90% en relación con la VO) y el diazepam. Se usan también por esta vía el ácido valproico, el fenobarbital, el hidrato de cloral y el midazolam, entre otros. En cambio, como fármaco peligroso de ser administrado por vía rectal cabría citar la teofilina, ya que su absorción es impredecible, lo que favorece la hiperdosificación, originando, tanto intoxicación, como proctitis. De ahí su poca utilización actual. La absorción rectal es insuficiente en el RN, máxima en la edad del lactante y párvulo, pero vuelve a disminuir en la adolescencia, considerándose eficaz a partir de los tres meses de vida. El uso de la vía rectal evita la adicción a los fármacos, por lo cual los analgésicos deben ser administrados en lo posible por esta vía.

Vía intramuscular

El inconveniente principal es el dolor y el riesgo más temible, cuando se hace en región glútea, es la lesión del nervio ciático. Por ello, en el lactante y el párvulo, la mejor región para esta inyección sería el vasto externo en la parte alta del muslo. Para una máxima absorción, se practicará a nivel del deltoides, si bien es más pequeño y aquí la masa muscular está limitada. La absorción de los fármacos por inyección intramuscular (IM) depende del flujo sanguíneo, del estado de la permeabilidad capilar, de la mayor o menor contracción muscular, de la masa muscular y también de las características del fármaco, ya que algunos sufren una mayor catabolia local. Como yatrogenia de esta vía, además del dolor y de la neuritis del ciático, hay que recordar la posible fibrosis muscular, también más temible a nivel del glúteo. El periodo neonatal es considerado de alto riesgo para las inyecciones intramusculares.

Vía subcutánea

En la absorción del fármaco interviene la cantidad de panículo graso, estado de hidratación y de la circulación sanguínea. Se modifica también con la actividad física: si es intensa la absorción es mayor; si el paciente está en reposo o durmiendo, la absorción será más lenta. Por ello, influye también la hora del día, lo que se valora, aparte los condicionantes de cada medicamento, cuando interese que actúe por la mañana o bien por la noche. La sensibilidad dolorosa a la inyección es alta, disminuida hoy día por la utilización de sistemas de punción y de agujas menos traumáticas y aplicación previa de crema EMLA o similar. También se puede producir una inactivación local o tisular. Aparte del dolor y de los fenómenos comunes a todas las inyecciones (infección, hematoma) se podría citar como yatrogenia propia la lipoatrofia, conocida para la insulinoterapia y GH. Es reciente la administración domiciliaria por vía SC de gammaglobulina en infusión prolongada.

Vía transcutánea o percutánea

Una serie de fármacos (hormonas, anestésicos, vasodilatadores) son bien absorbidos por la piel cuando se aplican en forma de un gel percutáneo, un parche o incluso una implantación. La absorción es mayor en la edad pediátrica y tanto más cuanto más cerca se esté del nacimiento.

Esto es debido a la mayor extensión relativa de la superficie cutánea y a su mayor permeabilidad con menor actividad de las glándulas sebáceas, escasa película lipídica, histología distinta, siendo mínima la capa córnea de la epidermis. Es posible un síndrome cushingoide por corticoterapia cutánea, intoxicación (encefalopatía) por soluciones antisépticas de hexaclorofeno en prematuros, o por el ácido bórico en lactantes, La fiebre aumenta la permeabilidad dérmica.

Vía endovenosa

Las ventajas de la vía endovenosa (EV) son la rapidez de absorción, la biodisponibilidad, que puede considerarse del 100% y, por consiguiente, la mayor eficacia. En condiciones generales se considera propia de la práctica hospitalaria. Siempre necesitará una vigilancia continua del paciente sometido a ella y evitar la mezcla de medicamentos en la misma inyección, que puede facilitar interacciones de todo tipo. Existe peligro de sobrecarga (si se inyecta un volumen de líquido excesivo), choque anafiláctico (por esta vía será fulminante y mortal), lesiones de necrosis y flebitis.

Punción venosa

Requiere habilidad y entrenamiento, sobre todo en el neonato y lactante, por lo cual a veces las venas epicraneales o del dorso de la mano son las preferibles, a diferencia de lo que ocurre en el niño mayor o en el adulto. La VE puede ser empleada para una infusión continua: la antibioterapia o la quimioterapia antineoplásica son ejemplos conocidos de esta modalidad, lo mismo que los nutrientes en la nutrición artificial parenteral. Ha sido preconizada en diferentes modalidades para la administración de analgésicos (con o sin reservorio y con posible puesta en marcha por el paciente), hormonas (insulina), interferón, gammaglobulina endovenosa, desferrioxamina (por vía subcutánea), prostaciclina (hipertensión pulmonar), anticomiciales, opiáceos y psicotropos.

Vías locales

En ellas llega el fármaco directamente al órgano afectado, aunque también pueden ser utilizadas para conseguir una absorción general. En el primer caso está la posible y siempre discutida acción terapéutica de fármacos administrados en el conducto auditivo para el tratamiento de las otitis externas o medias. Es bien conocido el empleo de colirios para el tratamiento de conjuntivitis y diversas afecciones conjuntivales (algunos fármacos pueden pasar en cantidades suficientes a la circulación general, como para producir efectos secundarios adversos). Lo mismo se puede decir de las instilaciones nasales anticongestivas, antihistamínicas y antibióticas, en el caso de rinitis. La vía nasal a veces es empleada para la administración general del fármaco, siendo un ejemplo habitual el de la desmopresina para el tratamiento de la diabetes insípida pitresín-sensible, la calcitonina (generalmente en adultos) y se ensaya la insulina, además de vacunas (gripe).

Entre otras vías locales, basta enumerar:

• la intratecal, para la administración de antibióticos, analgésicos (morfina) y relajantes musculares (baclofeno);
• la intraventricular en el sistema nervioso, para los mismos antibióticos o gammaglobulina;
• la intrapleural, la intraarticular o la intracardiaca, todas ellas con indicaciones muy selectivas.

La versión actual de la vía abdominal sería sobre todo la diálisis peritoneal para el tratamiento de la insuficiencia renal como alternativa de la hemodiálisis.

La vía vaginal es poco utilizada, excepto en chicas adolescentes.

La vía tópica más utilizada hoy día y en general muy útil es la aerosólica gracias a los aparatos cada vez más perfeccionados de aerosoles, así como las mascarillas y las cámaras de inhalación, útiles en la pediatría ambulatoria. La administración de derivados esteroideos tipo budesonida y otros broncodilatadores es especialmente interesante, tanto en la profilaxis, como en el tratamiento de las crisis de los niños asmáticos y de otros procesos respiratorios (antibióticos y antiinflamatorios para la fibrosis quística). Interesa recordar que cada paciente necesita un método adecuado a sus condiciones y a su edad. En el niño menor de 2 años se prefieren los inhaladores de cartucho presurizado junto con cámara espaciadora o con mascarilla. Entre 2 y 4 años a menudo se hace igual, pero pueden ensayarse, aunque no siempre es necesaria la mascarilla. En niño de 5 a 7 años, ambos inclusive, se utilizan además métodos de inhalación más directos. A partir de los 8 años de edad se prescinde de la cámara espaciadora. Entre dos dosis de un mismo medicamento es bueno esperar un minuto. Si se trata de asociar un medicamento distinto, el intervalo será de 10 minutos. La vía intradérmica está hoy limitada a las pruebas de provocación o diagnósticas.

Vía placentaria

El paso de numerosos medicamentos desde la gestante al embrión o feto es un hecho conocido y temido, sea por vía amniótica o placentaria directa. La utilización terapéutica es escasa. Por ejemplo, tiroxina en el hipotiroidismo, corticosteroides para favorecer la maduración pulmonar y en el síndrome adrenogenital, digital en disritmias cardiacas, antibióticos en infecciones. El interés está presidido por los posibles peligros.

A este respecto son hechos básicos:

1. los medicamentos administrados a la gestante poco antes del parto son responsables de diversos trastornos en el neonato: por ejemplo, el AAS tomado por la madre una o dos semanas antes del nacimiento puede cerrar el ductus arterioso y producir hipertensión pulmonar en el feto, aunque también puede ser útil para tratar la preeclampsia, la hipertensión, los abortos de repetición por el síndrome antifosfolípido y el retraso de crecimiento intrauterino.
2. Los hipnóticos y sedantes, si han sido administrados durante tiempo suficiente para producir habituación del feto, luego en el periodo neonatal causarán insomnio, intranquilidad y otros síntomas del síndrome de abstinencia, cuyo grado máximo se verá con los opiáceos (heroína, morfina, metadona); estos mismos productos, si son recibidos pocas horas antes del alumbramiento, originan un cuadro de depresión respiratoria y sedación en el RN.
3. Toda medicación dada a una embarazada puede ser causa de patologías embrionaria y fetal, aunque alguna puede ser preventiva, como el ácido fólico para los defectos de cierre del tubo neural. El futuro de la terapéutica fetal está en el mejor conocimiento de esta vía y en la funiculocentesis, para una mejor dosificación y utilización por el feto de antibióticos y otros medicamentos.

Niños medicamento

Las técnicas de diagnóstico preimplantación con fines terapéuticos van a conseguir estos niños medicamento o “de diseño”, llamados también “hermanos salvadores”. Se procede a la selección del embrión que sea compatible con el trastorno patológico que se debe corregir en el hermano enfermo, pero igualmente plantea la eliminación del embrión sano pero no histocompatible. Se debe evitar la tendencia a generalizar y reservar la nueva técnica para casos concretos en los que concurran la imposibilidad de obtener la curación mediante otro método terapéutico y la máxima garantía en cuanto al éxito.

Nanofarmacología

Es una parte importante de la nanotecnia aplicada a la medicina en el extremo de un largo proceso de miniaturización de los dispositivos de información, diagnóstico, prevención y tratamiento. Un nanómetro es una milmillonésima parte de un metro. En el campo médico se están utilizando, en su mayor parte como investigación en curso, nanodispositivos de tamaño entre el de un anticuerpo (10 nanómetros) y un virus (100 nanómetros). Los trabajos más llamativos están en el terreno de la oncología, donde es posible incluir el quimioterápico encapsulado en un liposoma o bien un polímero se mezcla o se une químicamente con un fármaco para formar nanopartículas. Todas ellas tienen de común la afinidad para determinadas células a las que lleva el medicamento, respetando las normales. Dos fármacos de este tipo aprobados por la FDA son Abraxane ® y DaunoXome ® . Hay más productos en fase de ensayo clínico.

Farmacocinética

La absorción y biodisponibilidad de un fármaco están condicionadas por sus mismas propiedades físico-químicas y el tipo de preparación farmacológica, así como por la vía de administración. Influyen diversos factores, pero el principal es la liposolubilidad y del pH del medio: los antiinflamatorios no esteroideos se absorben en el estómago, mientras la morfina lo hace en el intestino. El término biodisponibilidad se refiere, tanto a la absorción, como a la llegada del fármaco a la sangre, para su ulterior difusión en órganos y tejidos.

Distribución y transporte del fármaco

Los fármacos circulan por la sangre disueltos en el agua plasmática (fracción libre, que llegará al receptor) o unidos a las globulinas y albúmina (fracción conjugada o ligada). Hay que destacar la trascendencia del metabolismo hídrico y proteico, así como la situación funcional peculiar del hígado y riñón. En cuanto al metabolismo hídrico, es sabido que en la edad del lactante es especialmente intenso y lábil, ya que el agua extracelular llega a representar un 35% y fácilmente se puede perder. En consecuencia, los fármacos en la edad pediátrica adquieren una alta difusión, pero el nivel tisular es menor y lo mismo puede ocurrir con la concentración sérica. En el metabolismo proteico se debe recordar su intensidad y la tendencia a la hipoalbuminemia en las primeras edades de la vida. Las proteínas plasmáticas desempeñan un papel importante en el transporte de algunos fármacos (sulfamidas, antibióticos, hormonas) y reciben una actividad competitiva de otros elementos, como es sabido para las hormonas o bilirrubina.

La situación del metabolismo proteico en la edad pediátrica hace que la capacidad de fijación de las proteínas para los medicamentos sea menor, la fracción libre del fármaco es elevada y existe un mayor peligro de toxicidad. Se va a producir una normalización hacia los tres años de edad por lo que respecta a la albúmina plasmática, pero las globulinas no tendrán niveles totalmente iguales al adulto hasta los 12 años de edad. La unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas depende: de su estructura molecular; de la naturaleza del enlace establecido; de la edad, por la influencia de la proteinemia; de las alteraciones patológicas del metabolismo proteico (nefrosis, por ejemplo); de los fenómenos competitivos con metabolitos (bilirrubina) y otros fármacos. Asimismo, el fármaco no ligado a las proteínas no suele ser activo (hasta su separación), limitando o retrasando su distribución y la llegada a los tejidos. La actividad estearásica plasmática insuficiente en el lactante hace que no sea correcta la hidrólisis de los fármacos constituidos por ésteres. Aquí radica la especial sensibilidad en el primer año de la vida a los anestésicos locales, que pueden producir una grave depresión cardiorrespiratoria. El medicamento, una vez ingresado en el organismo, sea cual sea la vía, va a adquirir una concentración y una interacción con sus respectivos receptores, después de sortear una serie de barreras. Los fármacos liposolubles serán distribuidos lógicamente de forma predominante en los órganos ricos en grasas, como el tejido celular subcutáneo. Los pacientes con menor grasa corporal necesitarán dosis más bajas de los medicamentos liposolubles, por ejemplo, fenobarbital o diazepam. El “volumen aparente de distribución” se calcula a partir de la concentración en sangre y de la dosis administrada. Se expresa en litros o litro por kg, siendo importante para la dosificación del medicamento.

Barreras biológicas

A veces esta barrera puede ser inabordable y puede existir ya en el propio organismo, o ser creada por el proceso patológico, por ejemplo, la pared de los abscesos, de las formaciones quísticas o de algunos tumores. De ahí los intentos de hacer llegar el fármaco directamente al órgano en cuestión, a veces por vía intraarterial.

Barrera hematoencefálica

Condiciona el paso de fármacos al SNC, lo cual puede ser especialmente interesante en el caso de las infecciones bacterianas. Hay que distinguir, por un lado, la barrera entre sangre y LCR. Éste, situado en el espacio subaracnoideo, contacta con la pía y las células nerviosas (neuronas y glía) y también hacia fuera con las estructuras del espacio subdural, muy vascularizadas. El grado de madurez de las células cuboideas de los plexos coroideos tiene marcada influencia en el paso de medicamentos al LCR y SNC. Por otro lado, la barrera sangrecerebro en sentido estricto resulta de los intercambios entre las neuronas o células gliales y el contenido de los capilares. En unos casos el paso del fármaco es rápido y simple (cafeína), pero en otros es más selectivo, aparte el filtro que suponen los distintos tramos previos de la farmacocinética. Tal vez la intervención de los últimos es más importante que la misma concentración química del fármaco y su peso molecular. Diversas modificaciones en la molécula de los fármacos liposolubles consigue mejorar el paso al SNC.

Esta barrera sangre-sistema nervioso es inmadura anatómica y funcionalmente en los primeros días de la vida, permitiendo el paso de metabolitos, que pueden ser tóxicos, como la bilirrubina indirecta, que causará la impregnación del sistema nervioso y, concretamente, de los núcleos de la base (ictericia nuclear). Pasado este periodo, la barrera más bien impide el paso, no ya de estas substancias metabólicas, sino de los fármacos. Interesa saber que existen medicamentos en los cuales el paso es mínimo y aumenta cuando hay un proceso inflamatorio. Hay que citar entre ellos: cefuroxima, ceftriaxona, penicilinas, vancomicina, tetraciclina, eritromicina, estreptomicina y gentamicina. Al administrar dexametasona para atenuar el daño cerebral inflamatorio en las meningitis por neumococo y Haemophilus influenzae se tendrá en cuenta la potencial disminución de la permeabilidad de la barrera neuroencefálica y la conveniencia de dosificar el antibiótico en su límite más alto. Por el contrario, hay fármacos con buen paso por la barrera hematoencefálica, incluso estando íntegra, como sucede con aciclovir, cloranfenicol, cotrimoxazol, sulfamidas en general, etambutol, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, metronidazol, moxalactam y otros.

Biotransformación hepática

Es muy importante el paso de los fármacos a nivel del hígado, adonde llegan en dos fases: un primer paso cuando son absorbidos por el tubo digestivo y alcanzan la glándula hepática por vía porta. En un segundo paso cuando ya están en la circulación y penetran de nuevo a través de la arteria hepática.

Una vez llegado el fármaco al hepatocito será captado por las proteínas Y y Z. En una primera etapa tienen lugar a nivel de los liposomas procesos de hidrólisis, oxidación, reducción o dimetilación, con la finalidad de producir, fundamentalmente, metabolitos activos, en ocasiones peculiares o aberrantes en la edad pediátrica. A continuación suceden, ante todo, procesos de conjugación, especialmente glucuronoconjugación, y a veces con sulfato, lisina o hipurato. De esta forma se consigue preparar el fármaco para su inactivación y eliminación.

Las isoenzimas del citocromo P450 tienen una importante actuación en el metabolismo de los fármacos. El sistema enzimático CYP450 comprende una docena larga de enzimas y diversas isoenzimas. De éstas, las que más interesan en farmacoterapia son: 1A2, 3An, 2C19, 2D6. Existe una lista muy extensa de fármacos que actúan como substratos y el mecanismo de oxidación puede recibir el impacto de también numerosos inductores (alimentos, tabaco, alcohol, fármacos) y, más aún, inhibidores. Es de amplio conocimiento el papel inhibidor enzimático del zumo de pomelo.

La insuficiencia hepática biológica es llamativa para la glucuronoconjugación y muy intensa en la primera semana de vida. Se considera normal a los 60 días. La acción competitiva de los fármacos con otros productos orgánicos, en especial la bilirrubina indirecta, hace que se manejen con especial cuidado el cloranfenicol, las hormonas y la teofilina en las primeras edades pediátricas (neonato y, más aún, prematuro). La disminuida capacidad metabólica del RN, sobre todo del hígado, hace que la vida media de diversos fármacos sea diferente en esta edad. Pasado el periodo de inmadurez, el hígado tiene una cierta hiperactividad, que se refleja en el metabolismo más rápido de algunos fármacos (isoniazida), que pueden ser administrados a dosis más elevadas que en el adulto.

Cuando el feto ha sido sometido a algunos fármacos, por ejemplo, los anticonvulsivos en madres afectas de un proceso epiléptico, los sistemas enzimáticos maduran antes; en consecuencia, la tolerancia de los fármacos es mayor e incluso se produce dependencia.

Además de los fármacos citados, otros deben ser restringidos cuando el niño sufra una alteración patológica hepática: anabolizantes hormonales, antitérmicos-analgésicos, halotano, antiepilépticos, antituberculosos, clorpromazina, estatinas y psicofármacos y, con menor precaución: eritromicina, sulfamidas, metotrexato, cimetidina, antihistamínicos y diuréticos.

Excreción

La eliminación del medicamento se realizará en unos casos después de la metabolización indicada. En otros, de manera directa a través de la orina, heces o bilis. Es el punto final del largo proceso de la farmacocinética, que termina con la eliminación del fármaco mediante su metabolismo y, finalmente, por la excreción. Los fármacos podrán ser eliminados bien sin modificación alguna o más frecuentemente en forma de metabolitos secundarios a su biotransformación enzimática en el hígado.

El riñón es el órgano excretor fundamental. La maduración de la función renal, tanto la filtración glomerular, como las actividades tubulares (excretora y de reabsorción), son muy distintas. En la eliminación por cinética de orden 1 el porcentaje de medicamento eliminado por unidad de tiempo es proporcional a su concentración. Cuanto más fármaco exista, se eliminará a mayor velocidad. El tiempo de eliminación medio es el necesario para la eliminación de la mitad del fármaco presente y bajar su concentración sérica en un 50%. En los fármacos con cinética de orden 0 la eliminación es constante, con independencia de la dosis del medicamento. Algunos fármacos siguen la cinética mixta, es decir, intermedia entre las dos anteriores.

En la excreción renal de fármacos intervienen los siguientes mecanismos:

1. filtración (ej. los contrastes radiológicos);
2. filtración y secreción activa (penicilina, meperidina);
3. filtración y reabsorción pasiva (paracetamol, fenobarbital);
4. filtración y reabsorción activa (azúcares, aminoácidos);
5. filtración y secreción pasiva (aspectos menos conocidos); y, finalmente,
6. secreción activa y reabsorción pasiva, como ocurre con los salicilatos o la tolazolina.

La deficiente función renal se agravará en procesos patológicos, según ocurre en pacientes nefrópatas, así como los que han sufrido hipoxia, deshidratación o hipotensión e igualmente por la interacción de fármacos: es el caso de la penicilina y probenecid, en este caso favorable al elevar la tasa hemática del antibiótico. Siempre que la eliminación renal esté disminuida, la vida media del fármaco estará aumentada y, en consecuencia, la dosificación deberá ser individualizada.

Este aspecto puede ser grave en el caso de los antibióticos (aminoglucósidos + ampicilina), furosemida y el mismo paracetamol. Hay que conocer igualmente aquellos fármacos con potencial nefrotóxico directo: aminoglucósidos, paracetamol, salicilatos, betalactámicos, fenobarbital, furosemida, rifampicina y sulfamidas, aunque la lista puede ser más larga.

En caso de enfermedad renal es imprescindible conocer el grado de insuficiencia, para una correcta dosificación de los medicamentos, utilizando diversos métodos que tienen en cuenta la creatinina sérica, peso corporal y edad del paciente. Las nefropatías también influyen cuando cursan con hipoalbuminemia en cuanto se pueden producir efectos farmacológicos más intensos al aumentar la fracción del medicamento libre circulante. Siempre que sea posible será elegido un fármaco alternativo, que no precise la normalidad renal y de la albúmina sérica para su actuación, eliminación o circulación, respectivamente. Si esto no es posible, es preciso proceder entonces al ajuste de la dosis, en especial cuando la insuficiencia renal es grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/minuto en el escolar). La dosis inicial no debe modificarse (tiene por finalidad alcanzar el nivel terapéutico lo más pronto posible), pero sí de la de mantenimiento, mediante la disminución de la cantidad o alargando los intervalos.

Farmacodinamia

Es la acción del fármaco sobre el organismo, cuando puede tener su interacción con un receptor al cual es próximo (biofase). El receptor es una estructura molecular de la célula situada en la superficie o en su interior. Se trata de una macromolécula celular que fija un fármaco para iniciar su efecto, actuando bien por fijación o mediante la propagación de una señal. Cada fármaco tiene peculiaridades en su mecanismo. Puede ilustrar el recuerdo de la acción de algunos quimioterápicos y antibióticos. La asociación de sulfamidas y trimetoprim actúa mediante antimetabolitos, la rifampicina altera el metabolismo de los ácidos nucleicos, los macrólidos producen alteración en la síntesis de la membrana celular; las quinolonas actúan inhibiendo enzimas (topoisomerasas) necesarias para la síntesis del ADN; los aminoglucósidos irrogan una perturbación irreversible de la síntesis proteica, siendo reversible para el cloranfenicol y, finalmente, las cefalosporinas y penicilinas interfieren en la formación de la pared celular.

El receptor necesario para la acción farmacológica no siempre está presente y desarrollado. También hay una maduración con el desarrollo y diferencias consiguientes con la edad. Por ejemplo, en el prematuro y neonato predominan los receptores μ₂ para la morfina (depresión respiratoria) frente a los μ₁ (acción analgésica).

Dosificación

Si bien la dosificación por superficie será la más exacta para conseguir niveles adecuados de medicamentos en sangre, no para todos los fármacos esto es correcto; por tanto, lo más difundido en la práctica es la dosificación por kilo de peso. En general los niños requieren dosis más grandes y las toleran mejor que el adulto, aunque no faltan excepciones.

Como se advirtió, los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos ayudan a establecer de forma científica la dosificación. Se tiene en cuenta que el volumen de distribución (VD) o relación entre la cantidad de fármaco en el organismo y la concentración plasmática es igual prácticamente a la cantidad de líquido extracelular. En el caso de un volumen de distribución igual a uno, la dosis de fármaco en mg es igual a la concentración en μg (microgramos). Una vez establecida la dosis, la experiencia clínica la ratificará hasta que llegue a ser una norma de obligado cumplimiento, si bien la experiencia de cada uno nunca será despreciable.

Fundamentos de los sistemas de dosificación

La farmacocinética permite establecer las dosis iniciales más adecuadas, ajustarlas a partir de la concentración sérica y predecir los niveles que existirán en sangre. Cuando se trata de una administración intermitente del medicamento, como es habitual, interesará, tanto el dato de la concentración media (entre dos intervalos), como el nivel máximo (“pico”) y el mínimo (“valle”). Una vez alcanzada la “situación estable” queda igualado o equilibrado el valor del fármaco ingresado con el eliminado, siendo constante el nivel plasmático. Pocas veces se producirá el efecto deseado con una sola dosis diaria, aunque están apareciendo antibióticos con estas características.

Modelo ideal sería lo que ocurre al administrar el medicamento mediante un sistema de gota a gota EV y continuo. En este caso las variaciones en los tejidos serían mínimas. En los fármacos habituales se pretende llegar al denominado “estado de equilibrio estable”: se trata de conseguir un nivel sanguíneo suficiente y que sea mantenido en el tiempo de forma eficaz. Se considera que la situación de equilibrio estable se obtiene después de un tiempo de cuatro vidas medias del fármaco. El equilibrio estable depende más de la frecuencia que de la intensidad de las dosis.

Influye de manera fundamental la vida media de cada fármaco. Designada t_1/2, es el tiempo necesario para que la totalidad del medicamento en el organismo descienda a la mitad. Es un proceso cinético de primer orden: la misma proporción, el cincuenta por ciento, del fármaco es eliminado en un periodo igual de tiempo. Por ello será preciso un t_1/2 para aumentar un 50% la concentración de mantenimiento, dos t_1/2 para subir un 75%, cuatro t_1/2 para alcanzar un 93,75% y cinco t_1/2 a fin de conseguir un 100%.

El t_1/2 de un medicamento es calculado al multiplicar el VD por 0,693 y dividiendo por el aclaramiento (0,693 es la constante de decrecimiento exponencial). La concentración inicial corresponde a la dosis dividida por el volumen de distribución. Con arreglo a estos datos se puede calcular exactamente la dosis, siempre que se pueda administrar por vía EV.

Por vía oral la biodisponibilidad es variable, como se sabe. Estos conceptos son la base de las dosis de ataque o sobrecarga.

Índice terapéutico

Indica la relación existente entre la concentración eficaz de un fármaco y aquella en la cual se comporta como tóxico.

Cuanto menor sea este índice terapéutico más problemas presentará la utilización clínica de un medicamento.

Margen terapéutico

Se refiere a la concentración del medicamento a la cual es posible obtener los efectos favorables deseados con un mínimo de acciones tóxicas, al menos en la mayor parte de los casos. También se habla de ventana terapéutica o “límite terapéutico” para designar el espacio existente entre el nivel activo y el tóxico, lo que equivale al índice terapéutico. El efecto clínico será en consecuencia una suma de los citados aspectos. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, los márgenes terapéuticos y el índice terapéutico van a variar considerablemente de unos a otros medicamentos. Es clásico el ejemplo de la digoxina y aminoglucósidos como fármacos de escaso margen terapéutico.

Por el contrario, un ejemplo de margen terapéutico muy amplio es el caso de la AAS: pueden ser necesarias dosis de 100 mg/kg de peso y día para el tratamiento de la fiebre reumática o de la artritis idiopática infantojuvenil, mientras 10 mg/kg de peso puede ejercer efecto antitérmico y la mitad de ésta realizaría una acción antiagregante plaquetaria, como en la profilaxis de trombosis en la enfermedad de Kawasaki.

En los antibióticos hay que añadir los conceptos de concentración inhibitoria mínima (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM).

La primera es la menor concentración del fármaco que previene el crecimiento bacteriano (después de 18-24 horas de incubación) y la segunda es la menor concentración que produce una disminución del 99,9 por ciento de colonias en el mismo tiempo de incubación. La posibilidad de obtener ambos valores en suero sin necesidad de llegar a dosis tóxica es lo que define la sensibilidad de un microorganismo, lo que no es exactamente igual que tolerancia ni antibiótico de elección. Para esto hay que valorar el coste económico y la eficacia clínica de otros fármacos.

Métodos de dosificación

La dosificación en pediatría es la clave o el punto central de todo esquema terapéutico y, en resumidas cuentas, viene a sintetizar los conocimientos del médico en cuanto al tratamiento de las enfermedades. El uso de las dosificaciones señaladas en la bibliografía que acompaña a los preparados farmacéuticos puede ser insuficiente. Seguirlas sin discriminación es una negligencia clínica, aunque hay que conocerlas bien. En primer lugar, la dosis debe ser adecuada, evitando, tanto las excesivas, como la hipodosificación, que favorecerá un mal resultado terapéutico y, en el caso de los antibióticos, la producción de resistencias. También pequeñas dosis de medicamentos van a favorecer las reacciones alérgicas y, en definitiva, de una manera u otra conducirán al fracaso del medicamento. La dosificación será además suficiente y también debe ser dinámica, o sea, adaptarse a la evolución de la enfermedad y a la respuesta de cada paciente. Una dosificación total adecuada supone una duración correcta de la terapéutica establecida; en general, es breve en los casos agudos y más prolongada en las enfermedades graves o crónicas. Hay afecciones donde la pauta terapéutica está bien establecida: por ejemplo, 10 días de tratamiento con penicilina en la faringitis estreptocócica. En otros casos queda supeditada a conseguir la curación o está limitada por la propia toxicidad de los medicamentos, como es el caso de los aminoglucósidos.

Los métodos de dosificación no pueden limitarse a establecer simples fracciones (métodos porcentuales) de las dosis establecidas para la edad del adulto (adolescente como 1, párvulo 1,6, lactante 2, neonato 0,7).

Todas las condiciones mostradas por la farmacocinética y la farmacodinamia indican la necesidad de establecer particularidades de dosificación en el niño. Este requerimiento llega al máximo cuando se trata de los fármacos de estrecho margen terapéutico.

Dosis según el peso

Es la más utilizada, pero no muestra siempre un paralelismo con la dosis calculada por otros métodos más exactos. Para un mismo peso el tamaño real de los niños puede variar sensiblemente, por las variaciones en la composición corporal, en especial de grasa y masa muscular.

Dosis por superficie corporal

Ofrece la mejor correlación con la mayor parte de los procesos fisiológicos infantiles, como los requerimientos hídricos, el débito cardiaco, el volumen sanguíneo, la filtración glomerular o el crecimiento. Hay tablas de dosificación por metro cuadrado de superficie, con la única excepción del periodo neonatal, pero existen algunas discrepancias y en la práctica resulta algo engorroso el cálculo de la superficie corporal. Por ello se reserva la dosificación según superficie corporal para los medicamentos de empleo más delicado, como puede ser la quimioterapia antineoplásica.

Cronofarmacología

El estudio de las variaciones rítmicas predecibles en el tiempo y su efecto sobre la farmacocinética o efectos de los fármacos (cronofarmacología) es un factor que se ha de tener en cuenta a la hora de establecer la terapéutica medicamentosa. Por ejemplo, los antihistamínicos son más eficaces administrados por la noche.

Monitorización

Es interesante conocer la concentración sérica plasmática o en sangre total de los fármacos, aunque el ideal sería tener un conocimiento exacto de sus cifras también a nivel de los tejidos. La monitorización o monitoreo (latinoamérica) permite un mejor control de la terapéutica, estando basada en que los niveles séricos se aproximan a los existentes en los tejidos. Considera también que la acción de cada medicamento dependerá, como es lógico, de su mayor concentración en el tejido u órgano afectado por la enfermedad. Hay medicamentos para los cuales la monitorización puede aumentar la eficacia terapéutica y al mismo tiempo la seguridad. Así ocurre con el ácido acetilsalicílico, ácido valproico, carbamazepina, amicacina, gentamicina, kanamicina, cloranfenicol, tobramicina, quinolonas, digoxina, etosuximida, fenobarbital, imipramina, litio, lidocaína, metotrexato, primidona, quinidina, procainamida, ciclosporina y teofilina.

La monitorización es necesaria en el caso de medicamentos de baja toxicidad, sencillos, de amplia experiencia y con escasos riesgos de efectos secundarios, cuando es bien conocida la respuesta al fármaco de cada enfermedad, así como en el caso concreto del paciente que evoluciona satisfactoriamente. Por el contrario, en los otros medicamentos antes enumerados, como ejemplos de monitorización sérica conveniente, inciden varios factores que condicionan las indicaciones generales de monitorización de medicamentos. Según J. Peña, estas indicaciones son las siguientes: riesgo de sobredosificación o toxicidad, valorar el cumplimiento del tratamiento, identificar casos especiales de error, tolerancia al fármaco o biodisponibilidad insuficiente, cuando se administran fármacos con una relación dosis/efecto imprevisible, en enfermedades de tratamiento prolongado (asma, epilepsia), si interesan exactas concentraciones terapéuticas en procesos graves o de control difícil, confirmar si la pauta terapéutica elegida es idónea, después de reajustar una dosis, para ver si hay correlación entre nivel sérico obtenido y la respuesta adecuada y lo mismo cuando se trata de controlar una dosis de sobrecarga, administración de fármacos en niños con tolerancia disminuida (afecciones renales o hepáticas) y, en determinadas circunstancias, como cobertura de acusación de mala praxis.

Para hacer el análisis de fármacos en sangre es importante determinar en qué momento debe ser tomada la muestra. En general, el momento idóneo será inmediatamente antes de la próxima dosis (APD) cuando el nivel sérico está en su punto más bajo. En este caso el hallazgo de una cifra sérica insuficiente indicará la necesidad de reforzar la dosificación.

Según el concepto de equilibrio estable, para determinar si la dosis obtenida en sangre es suficiente requiere tomar la prueba cuando haya pasado un tiempo correspondiente a 4-5 semividas del fármaco. En el caso de rectificación de una dosis mediante su aumento, se volverá a hacer la monitorización una vez pasado precisamente ese mismo tiempo equivalente a 4-5 vidas medias del fármaco, después de la dosificación. Para la VO se recordará que el pico máximo plasmático oscila mucho entre 30 y 120 minutos después de la ingestión. La determinación de las cifras máxima y mínima es interesante para los medicamentos de margen terapéutico muy corto. Por el contrario, en los medicamentos de vida media larga, la toma de la muestra tiene menos importancia, en cuanto el equilibrio estable, una vez establecido, va a fluctuar poco (antiepilépticos).

Sería deseable la difusión de métodos de monitorización sencillos, que puedan realizarse con pocos gastos y con escaso material o instrumentos. Existen procedimientos en los que es suficiente obtener una gota de sangre y que ofrecen el resultado en unos 20 minutos. Asimismo, es muy deseable la monitorización en otros líquidos biológicos: orina, saliva (teofilina, antiepilépticos, digoxina, tiroxina), cabello (cinc, tiroxina) o LCR.

Pautas, guías, protocolos y algoritmos

La pauta terapéutica siempre debe ser individualizada según las características clínicas de cada paciente. Los incesantes cambios, modas y progresos médicos, en especial en la farmacoterapia, limitan la libertad de prescripción: la información y educación sanitaria de las familias establece un cierto control, las organizaciones sanitarias están alerta, sobre posibles casos de mala praxis y, sobre todo, el clínico es consciente de la imperiosa necesidad de reciclar sus conocimientos, para una mejor asistencia de los pacientes, siguiendo las normas de la MBE. La información de la industria farmacéutica y las recientes publicaciones deben ser recibidas con prudencia y sometidas a la propia opinión, en cuanto no siempre lo último aparecido es lo mejor. En la práctica, cada vez está más extendida la utilización de algoritmos, guías, pautas y protocolos para efectuar el tratamiento. Algoritmo, término derivado del nombre de un célebre matemático (Al-Jwarizmi o Mohamed ben Musa), expresa un conjunto ordenado y finito de operaciones, que permite hallar la solución de un problema. Utilizado en principio en aritmética y álgebra, es empleado a menudo en la medicina actual para designar los esquemas que conducen con más garantías y facilidad a una pauta terapéutica o a un diagnóstico correcto.

Protocolos terapéuticos son normas escritas de forma esquemática, pero razonada, para tratar diversas afecciones, seleccionadas sea por su frecuencia, por su gravedad o por la alta complejidad de la terapéutica. Se pretende así:

• una mejor asistencia médica;
• facilitar la tarea asistencial de médicos y enfermeras;
• una actuación más rápida en las urgencias;
• disminución de los errores y salvaguarda frente a reclamaciones;
• reunir información útil para la valoración de un nuevo medicamento.

Estos protocolos o pautas suelen ser preparados por expertos (locales, nacionales o internacionales) en la enfermedad en cuestión, luego son discutidos y aprobados por comités más amplios (consenso) y, finalmente, controlados y evaluados por las comisiones que velan por la capacidad asistencial y por los aspectos bioéticos de la experimentación clínica para, finalmente, adaptarlos a cada centro o área asistencial. Son numerosos los ejemplos: desde la sepsis neonatal o el distrés respiratorio del prematuro, hasta el tratamiento de las leucemias, tumor de Wilms o linfomas, pasando por la deshidratación del lactante, bronquiolitis, neumonías, crisis asmática o meningitis bacterianas. Sin embargo, sólo un pediatra será a título individual el responsable al seguir una guía, algoritmo o un protocolo de sus resultados y, por tanto, de incluir un paciente en él.

Prescripción medicamentosa

Son criterios básicos: prescribir fármacos de probada eficacia y baja relación entre su acción terapéutica y los riesgos; que el clínico tenga suficientes conocimientos sobre el medicamento, en su presentación genérica y con las posibles particularidades en la composición de un determinado específico; se elegirá la forma galénica (jarabe, suspensión, comprimido, supositorio, inyectable), la vía de aplicación (siempre que sea posible, la oral) y la dosificación correcta; no se olvidará que todo medicamento puede ser tóxico, tanto por su hiperdosificación, como por los factores de yatrogenia y por las interacciones con otros fármacos, conociendo bien las incompatibilidades, las contraindicaciones, los cuadros de hiperdosificación e intoxicación.

Se debe explicar bien a la familia y a veces al paciente (escolar, adolescente) los objetivos que se pretenden alcanzar con la medicación. Se darán además las instrucciones por escrito, ya que es muy alta la proporción de familias y pacientes que olvidan lo dicho por el médico en consulta; la escritura será clara y, a ser posible, mecanografiada, conservando copia, tanto con finalidad clínica, como ante eventuales pérdidas o reclamaciones. Hay que conceder suficiente tiempo a esta parte del acto médico con todas las aclaraciones pertinentes, no olvidando indagar si el paciente recibe otra medicación. La vía de administración debe ser explicada, aunque parezca obvia, ya que las confusiones siguen siendo posibles (ampollas bebibles aplicadas en inyección). La dosificación deberá ser trasladada con toda claridad a la familia, teniendo presente su nivel sociocultural (a veces no entenderá los decimales, fracciones y símbolos como mL, mg). El número de tomas, la duración de los intervalos y si es necesario, un horario preciso, no serán olvidados, en cuanto se trata de uno de los aspectos de más difícil cumplimiento en la práctica ambulatoria. El conocimiento de los efectos secundarios debe ser trasladado a la familia con la adecuada valoración, evitando la excesiva alarma o ansiedad. La duración y los controles necesarios quedarán fijados en orden a comprobar la eficacia, los niveles conseguidos y el cumplimiento.

Se advertirá sobre los peligros de la automedicación no controlada, con la advertencia de que no todo trastorno pediátrico necesita medicación, por la frecuencia de los procesos autolimitados y la existencia de otras posibilidades de curar.

Cumplimiento de la prescripción

Es muy diferente en el medio hospitalario, donde depende del personal especializado y generalmente motivado, y en el ambulatorio, confiado a la familia. En este caso queda, en algunos estudios, en alrededor del 50%.

El cumplimiento de la prescripción depende en primer lugar de factores médicos, como la buena comunicación con el paciente y su familia.

Otros son farmacológicos, como las características organolépticas de la medicina, las instrucciones del prospecto acompañante (pueden perturbar, tanto si son excesivas, como si son insuficientes) y la disponibilidad fácil en farmacias. En cuanto a factores patológicos, en general facilitan el correcto cumplimiento la enfermedad aguda, la mejoría rápida del proceso y la experiencia previa de la familia. Por el contrario, el fracaso será mayor en medicamentos no conocidos, cuando la enfermedad tarda en responder o si se trata de una afección crónica. No se olvidarán los factores sociales (nivel cultural) y los psicológicos: el rechazo a la medicación puede esconder trastornos psicológicos familiares (llegan hasta el maltrato o el síndrome de Munchausen), la ansiedad, el temor a las medicinas o el miedo a no saber aplicarlas. Se debe incluir la creciente utilización de las hierbas medicinales. Con la “vuelta a la naturaleza” y los movimientos ecologistas, en las sociedades industrializadas se comprueba un consumo creciente de estos remedios. Pueden desplazar la aplicación correcta de una medicación eficaz o ejercer interferencias con su mecanismo de acción. La aparición de sintomatología nerviosa hasta la convulsión en lactantes por la administración de anís estrellado, de una especie asiática, o posible botulismo del lactante por hierbas carminativas fueron una llamada de atención sobre el efecto tóxico directo. En cuanto a la acción indirecta, el espino aumenta el efecto inotrópico positivo de la digoxina, la ginkgo biloba potencia la acción del ácido acetilsalicílico o el hipérico o hierba de San Juan modifica la respuesta a la paroxetina y otros antidepresivos.

Errores en terapéutica

Pueden repetirse bastantes conceptos de los tratados a propósito del cumplimiento de la prescripción y la yatrogenia. En la edad pediátrica se citan como principales:

1. Errores en la dosificación, cuando no se recuerda que debe basarse en el peso y, si es posible, en la superficie corporal. En el futuro la monitorización será más fácil. Algo más lejana está la farmacogenómica, que permitirá tener fármacos individualizados para cada enfermo, o la citada nanofarmacología con un medicamento adaptado a la célula.
2. Incorrecta indicación del tratamiento si no se tiene en cuenta el triángulo terapéutico: en un lado, el diagnóstico etiológico de la enfermedad; en otro, el conocimiento a fondo del fármaco y, en el tercero, las características propias de cada paciente. Pero es preciso añadir algo más: la experiencia del médico.
3. Falta de actualización. Ahora la terapéutica viene facilitada por las guías, pautas, protocolos o algoritmos, pero siempre deben estar al día y adaptadas al entorno epidemiológico y al social en el que se está trabajando.
4. Insuficiente selección del fármaco. En la actualidad se reconoce que el médico está, de forma directa o indirecta presionado por la industria con su tendencia a la “sobrepromoción” excesiva de los nuevos medicamentos, a veces para enfermedades de independencia nosológica discutible, como el síndrome de piernas inquietas o la fobia social. De esta manera se produce el fenómeno de “Disease mongering” como una exageración de la patología cuando no el invento de algún cuadro patológico (“Selling sickness”). Frente a esta campaña, iniciada desde las mismas páginas del New England Journal of Medicine, se responde por la industria farmacéutica que el diagnóstico lo hace el médico. Por su parte, el facultativo opina que es la población actual la que presenta o reclama nuevos síndromes y, por tanto, nuevos fármacos. Hay que huir de la prescripción del preparado más reciente y generalmente más caro, buscando el que se conozca mejor y tenga menos efectos adversos, el que se aplique por la vía más conveniente (de preferencia la oral en la edad pediátrica) y en la forma galénica más pertinente, como suele ser en el niño la solución oral, la suspensión o el jarabe.
5. Olvido del control del plan prescrito por falta de tiempo o de interés.

El niño y el adolescente están en un grupo de riesgo para padecer un error en su tratamiento y hasta un 80% de los medicamentos utilizados en esta edad no han sido correctamente experimentados en pediatría, y además, los errores le pueden afectar de manera indirecta, por ejemplo, a través del aumento del gasto farmacéutico o la producción de resistencias antibióticas. Pero en ninguna otra época los niños han tenido más oportunidad que ahora para recibir una correcta medicación para sus enfermedades y también en ningún otro periodo el pediatra ha podido contar con mejores remedios para su prevención y curación.