Ictericia del recién nacido

La ictericia afecta a más del 60% de los niños durante la primera semana de vida, por lo que se trata de uno de los hallazgos más frecuentes en la exploración del recién nacido (RN). Esta pigmentación amarillenta de la piel es expresión clínica de la elevación de la bilirrubina en sangre, que en la mayoría de los niños es un fenómeno fisiológico. Sin embargo, la bilirrubina es potencialmente tóxica para el sistema nervioso central, por lo que es esencial una adecuada evaluación de todos los neonatos ictéricos. La ictericia aparece cuando la bilirrubina total alcanza, aproximadamente, 5 mg/dL. Alrededor del 5% de los RN con ictericia tienen niveles de bilirrubina lo suficientemente elevados como para precisar tratamiento con fototerapia. Niveles más altos de bilirrubina pueden producir daño cerebral con resultados devastadores y permanentes (kernícterus), secuelas que se pueden evitar con una adecuada monitorización de todos los RN ictéricos.

Metabolismo de la bilirrubina

Biliogénesis y excreción de bilirrubina

La bilirrubina es un metabolito fisiológico resultante de la degradación del grupo hem. Este grupo está presente en la hemoglobina, en la mioglobina y en otras proteínas y enzimas, como citocromos, catalasa y triptófano pirrolasa. Se encuentra en casi todas las células del organismo y especialmente en el hígado. Más del 75% de este pigmento, en condiciones normales, proviene de la liberación de hemoglobina por la destrucción de glóbulos rojos maduros. Otra fracción de la bilirrubina procede de la eritropoyesis inefectiva, es decir, de la destrucción de precursores de los eritrocitos en la médula ósea antes o poco después de su liberación a la circulación. En los prematuros la proporción de bilirrubina de este origen (pico “temprano” de la bilirrubina) es más alta que en los RN a término. La destrucción de 1 gramo de hemoglobina genera 34 mg de bilirrubina. La conversión de hemoglobina a bilirrubina IX alfa (isómero natural del ser humano) puede ocurrir por dos vías: la primera proviene de la rotura enzimática del puente del carbono alfa del anillo hem de la protoporfirina IX por acción de la hemooxigenasa y la oxidación del NADPH va a dar lugar a un ion férrico, una molécula de monóxido de carbono (unida a la hemoglobina produce carboxihemoglobina) y otra de biliverdina IX. Ésta es reducida a bilirrubina por la biliverdinreductasa. La segunda vía es a partir de la hemoglobina-haptoglobina en que, por acción de la hemo-alfa metenil oxigenasa (desprendiendo un ion férrico y un radical HCOH), va a dar, asimismo, biliverdina, la cual sigue ya la vía común indicada anteriormente.

En este proceso se produce una molécula de monóxido de carbono por cada molécula de bilirrubina. Las tasas de producción de monóxido de carbono o de los niveles de carboxihemoglobina pueden utilizarse para conocer el grado de catabolismo del hem. En la transformación de biliverdina a bilirrubina intervienen, igualmente, algunos agentes reductores no enzimáticos. La hemoxigenasa puede ser inhibida por la estañoprotoporfirina, lo que podría tener una acción terapéutica en algunas hiperbilirrubinemias.

El RN, por su mayor masa eritrocitaria y por la menor vida media de sus hematíes, produce casi el doble de bilirrubina que el adulto (8,5 ± 2,3 mg de bilirrubina por kg y día). Esta mayor producción se puede objetivar por los niveles de producción de monóxido de carbono (14-15 μL/kg/hora en el RN a término y un 20% superior en el pretérmino). Hay que recordar que la bilirrubina es un antioxidante fisiológico en el neonato.

Transporte plasmático

La bilirrubina producida en el sistema reticuloendotelial y en otras regiones del organismo tiene muy baja solubilidad, por lo que sólo una pequeña parte circula por el plasma en forma libre (única capaz de atravesar las membranas celulares); el resto es transportada hasta el hígado unida a la albúmina. Una molécula de albúmina tiene capacidad para ligar tres moléculas de bilirrubina, una de ellas fuertemente y las otras dos con una unión más débil, fácilmente desplazables por otros compuestos; así pues, a efectos prácticos, sólo la primera unión es útil para retener la bilirrubina. La bilirrubina unida a la albúmina ya no es difusible al sector intracelular. En el plasma, la bilirrubina libre (BL), la bilirrubina total (BT) y la albúmina (A) están relacionadas por la ley de acción de masas y caracterizada por una constante (K) de afinidad: BL = BT - BL/K (A - BT + BL). Así la BL es inversamente proporcional a A y su capacidad intrínseca (K) de unirse a la bilirrubina. Algunos fármacos, como el sulfisoxazol o el diazepam, que tienen alta afinidad por la albúmina, pueden desplazar a la bilirrubina y condicionar un incremento brusco de la fracción libre (BL) con el consiguiente riesgo de penetración en el sistema nervioso central.

En el torrente circulatorio, además de bilirrubina no conjugada libre y bilirrubina no conjugada ligada a albúmina, se encuentra bilirrubina conjugada libre, que también puede ligarse a la albúmina, aunque con una unión menos fuerte. La cromatografía líquida permite distinguir bilirrubina no conjugada, monoconjugada, biconjugada, y una fracción denominada bilirrubina delta. Esta última se caracteriza por una unión covalente muy potente con la albúmina, que reacciona de forma directa con el diazorreactivo; no se filtra en el glomérulo renal, por lo que no aparece en orina, aunque su nivel en sangre sea elevado.

Captación

La captación de la bilirrubina en las células hepáticas presenta las características cinéticas de los sistemas transportadores (carriers).

La bilirrubina sin la albúmina penetra por el polo sinusal en el hepatocito gracias a receptores de membrana y a la unión con la ligandina (proteína Y o glutatión S-transferasa B). Otras glutatión S-transferasas, como la proteína Z, tienen menor afinidad y sólo se van a unir a la bilirrubina cuando la concentración de ésta sea muy elevada, siendo insuficiente la ligandina.

La unión de la bilirrubina a las proteínas del hepatocito previene su reflujo a la circulación. El fenobarbital aumenta la concentración de ligandina, por lo que existen más sitios disponibles para unirse a la bilirrubina.

Conjugación y excreción

En los microsomas de la célula hepática la bilirrubina no conjugada (indirecta), que es poco soluble en soluciones acuosas, se solubiliza pasando a conjugada (directa, hidrosoluble), gracias al sistema enzimático UDP-glucuroniltransferasa (UDPG-T). Éste incorpora a la molécula de bilirrubina una molécula de ácido glucurónico, formándose el éster monoglucurónico de bilirrubina (bilirrubina conjugada o de reacción directa). Durante las primeras 48 horas de vida los RN sólo forman monoglucurónido de bilirrubina, que puede ser excretado, almacenado o convertido en diglucurónido. Este último proceso tiene lugar en la membrana canalicular por efecto de una transferasa que incorpora otra molécula de ácido glucurónico. Un 10% puede ligarse a otros hidratos de carbono, como la glucosa y la xilosa. También ha sido demostrada la existencia de sulfoconjugación y de excreción de monoglucurónidos de bilirrubina.

La bilirrubina biconjugada se elimina hacia el tubo intestinal con la bilis que es, a partir de las 48 horas de vida, la principal forma de excreción. La excreción a la bilis es un proceso activo contra gradiente y con consumo de energía.

Eliminación intestinal y círculo enterohepático

En el intestino, la bilirrubina conjugada excretada no puede ser reabsorbida. Se reduce a estercobilina y urobilina por acción de las bacterias intestinales y se elimina por las heces; sin embargo, estas bacterias intestinales no existen en el tubo digestivo del neonato, y en el primer mes de vida raramente se produce urobilinógeno. Además, en el borde en cepillo de los enterocitos puede demostrarse una beta-glucuronidasa que hidroliza la bilirrubina conjugada. La bilirrubina no conjugada así liberada se absorbe por el enterocito, pasando de nuevo a la circulación, para cerrar el círculo enterohepático o enteroplasmático.

Metabolismo de la bilirrubina en el feto

La bilirrubina no conjugada formada en el feto se elimina preferentemente a través de la placenta. Las concentraciones en arterias umbilicales son, pues, más elevadas que las de la vena umbilical. Otra porción de la bilirrubina no conjugada fetal se elimina por su propio hígado, pero esta proporción es menor, ya que el hígado fetal está poco perfundido y los hepatocitos tienen niveles bajos de ligandinas y de actividad de la UDPG glucuroniltransferasa.

La bilirrubina conjugada, cuando se forma en el feto, permanece en él; los RN con anemia hemolítica grave pueden tener concentraciones altas de bilirrubina conjugada en plasma y en tejidos. Desde la semana 12 y hasta la semana 36-37 se detecta bilirrubina en líquido amniótico. Se cree que la bilirrubina entra en el líquido amniótico a partir de la secreción pulmonar fetal, por la orina, por el meconio o directamente a partir de la circulación materna. En los fetos con anemia hemolítica se observan cifras elevadas de bilirrubina en líquido amniótico.

Estudio clínico de la ictericia neonatal

La ictericia aparece cuando la producción de bilirrubina supera la excreción. Una alteración en cualquiera de los procesos descritos, si no es compensado por otro, provocará un aumento de la bilirrubina en sangre y tejidos. Así, la ictericia puede deberse a los siguientes mecanismos:

• hemólisis,
• déficit de transporte,
• perturbación de la captación,
• déficit de la glucuronoconjugación,
• déficit de transporte intracelular y de excreción,
• colestasis intrahepática,
• colestasis mecánica,
• reabsorción intestinal.

Algunos factores etiológicos tienen un mecanismo de acción doble; así algunas infecciones producen a la vez hemólisis y hepatotoxicidad.

Diagnóstico sindrómico

Se establece fundamentalmente por el color amarillento de la piel. Hay que comprobar que esta coloración se debe a un aumento de la bilirrubina y no a factores ambientales (luz artificial) u otro proceso que también altere la coloración de la piel, como anemia o carotenodermia. La ictericia afecta a las conjuntivas y la carotenodermia, no.

Tipo de ictericia

Se determinará si se trata de un fenómeno fisiológico o patológico. Este punto puede ser resuelto por los datos clínicos recogidos en la anamnesis y en el examen clínico: intensidad, duración, momento de aparición, tipo clínico (rubínica, flavínica, verdínica), signos asociados, etc. Cualquier grado de ictericia es patológico en las primeras 24 horas de vida; posteriormente es necesario determinar los niveles de bilirrubina: para cada edad de vida (en horas), la probabilidad de que los niveles de bilirrubina lleguen a ser excesivamente elevados o ya lo sean en el momento de la determinación (ictericia patológica o hiperbilirrubinemia) suele definirse en relación a nomogramas obtenidos por consenso de expertos basados en los conocimientos actuales. Debe recordarse que es posible una cifra en los límites “normales” en presencia de una excesiva producción cuando la depuración hepática es suficiente.

Anamnesis

Debe comprender los siguientes aspectos de forma detallada:

1. Factores familiares: raza, antecedentes de familiares afectos de enfermedades hemolíticas, antecedentes de hermanos con ictericia, grupo sanguíneo, Rh y Coombs indirecto en la madre. Patologías maternas, como diabetes o hipertensión arterial. Consumo de drogas o fármacos, o infecciones durante la gestación.
2. Factores perinatales: peso y edad gestacional, distocia, asfixia perinatal.
3. Factores del RN: hematocrito de cordón, grupo sanguíneo, Rh, Coombs directo, pérdida de peso, momento del inicio de la ictericia, velocidad del incremento de la bilirrubina, cefalohematoma, presencia de síntomas acompañantes sugestivos de enfermedad de base (infección, metabolopatía, sangrado), como vómitos, letargia, rechazo del alimento, hepatomegalia, esplenomegalia, inestabilidad térmica, taquipnea o apnea. Presencia de síntomas que sugieran colestasis, como coloración verdínica o pardusca, coluria, hipocolia o acolia.

Exploración física

La exploración puede detectar: pérdida de peso, características de la coloración de piel y mucosas, estado de hidratación, lesiones cutáneas, colecciones hemáticas, hepatoesplenomegalia, masas abdominales, sensorio y exploración neurológica, que pueden orientar en el diagnóstico y en las pruebas complementarias a solicitar. La ictericia debe valorarse en una habitación bien iluminada (mejor con luz natural diurna) presionando con los dedos la piel para valorar bien su color y el del tejido subcutáneo. La ictericia se suele apreciar primero en la cara y luego progresa caudalmente hacia el tronco y las extremidades.

El examen clínico y la anamnesis son suficientes a veces para orientar un diagnóstico. Sin embargo, el diagnóstico debe confirmarse con la medida de la bilirrubina cuando se sospeche ictericia patológica.

Exámenes complementarios en el diagnóstico de la ictericia

Debido a que la estimación visual de la bilirrubina puede conducir a errores, se recomienda un bajo umbral para realizar la determinación de los niveles, especialmente en niños con pigmentación oscura de la piel.

Actualmente es posible la determinación de la bilirrubina transcutánea, una técnica no invasiva que utiliza un flash de luz blanca que se refleja en la piel. En función del color de la piel, ciertas longitudes de onda quedan retenidas. La luz reflejada es separada por un espejo dicroico que permite detectar qué cantidad de luz ha quedado retenida por la bilirrubina. Este valor se expresa con un índice numérico que se corresponde con un valor de bilirrubina total. Se suelen hacer cuatro lecturas, dos en la frente y dos en el esternón (progresión céfalo-caudal). Estudios recientes con diferentes equipos de medición indican que en la mayoría de RN los valores transcutáneos varían como máximo 2 o 3 mg (35-51 μmol/L) respecto de los valores séricos y que, en cifras inferiores a 15 mg/dL (257 μmol/L), pueden sustituir la determinación en sangre, evitando la punción y el análisis bioquímico. Hay que tener en cuenta que la fiabilidad de los equipos de bilirrubina transcutánea disminuye cuando aumenta la pigmentación cutánea o cuando la piel se ha “blanqueado” por fototerapia. En estas condiciones se debe hacer una determinación del valor sérico de bilirrubina.

En el laboratorio debe estudiarse la bilirrubina total obtenida mediante punción venosa o capilar. En el estudio de la hiperbilirrubinemia patológica se determinará también la fracción directa (para un nivel de bilirrubina total ≤ 5 mg/dL, es patológica una fracción directa > 1,0 mg/dL; para valores de bilirrubina total > 5 mg/dL, se suele considerar patológico un valor > 20% de la bilirrubina total). La determinación de la albúmina y del cociente bilirrubina/albúmina puede ayudar a la toma de decisiones terapéuticas; una cifra de albúmina inferior a 3 g/dL es un factor de riesgo adicional especialmente si se valora la práctica de una exanguinotransfusión. Las técnicas para determinar la bilirrubina libre no ligada a albúmina todavía no tienen una utilidad práctica bien establecida: antes de que se puedan realizar estudios multicéntricos será necesario mejorar los aparatos de medida, estandarizar la metodología, conocer de forma más precisa los mecanismos químicos implicados, evaluar la posible interferencia de los fotoisómeros presentes en la sangre y corregir la posible interferencia de la hemoglobina.

El hemograma y la extensión de sangre periférica permiten valorar la presencia de anemia, de características sépticas y la morfología de los hematíes cuando se sospecha una determinada etiología (esferocitosis, eritroblastosis). La cifra de reticulocitos y el número de hematíes (valor más fidedigno que el hematocrito) ayudan a evaluar la presencia de hemólisis. El test de Coombs es útil ante una posible isoinmunización grupal o de Rh entre la madre y el niño. La gasometría puede señalar la presencia de acidosis, que aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a la bilirrubina y el riesgo de daño neuronal. Los cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo están indicados cuando se sospecha que una infección es el origen de la hiperbilirrubinemia.

Cuando existan factores genéticos o raciales (raza negra o países mediterráneos) o cuando se produzcan aumentos bruscos o intermitentes de la bilirrubina, deberá determinarse la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH). Es importante tener en cuenta que las cifras de G6PDH pueden estar elevadas cuando hay hemólisis, por lo que cifras normales de actividad en el periodo neonatal no excluyen la enfermedad.

Si se sospecha este diagnóstico la actividad enzimática debe volver a determinarse hacia los tres meses de edad.

Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral

El aumento excesivo de bilirrubina produce alteraciones en los potenciales evocados auditivos y estas alteraciones son más acusadas cuanto mayores son los valores de bilirrubina. La relación es mayor con los valores de bilirrubina libre. Estas alteraciones pueden revertir con la práctica de una exanguinotransfusión.

Otros datos analíticos

En las hepatitis neonatales, las elevadas cifras iniciales de bilirrubina van disminuyendo, aunque de un modo irregular y, al avanzar el proceso, se aprecia un predominio de la reacción directa (bifásica). De las pruebas de función hepática, la actividad aminotransferásica en los RN experimenta variaciones más amplias que en edades sucesivas, con estabilización entre el décimo día (a término) y el vigésimo (prematuros). En la atresia de vías biliares se observan, inicialmente, valores normales, pero más tarde se produce un aumento especialmente de la fracción pirúvica. En las hepatitis neonatales se aprecia incremento notable con inversión en la relación de la fracción pirúvica, pero el aumento no es tan intenso como en otras edades y por sí solo es incapaz de distinguir entre atresia de vías biliares y hepatitis neonatal. El aumento de gamma-glutamiltranspeptidasa indica lesión hepática, mientras la leucina-amino-peptidasa se incrementa más en la atresia de vías biliares.

También indican colestasis la aparición de la lipoproteína X y el aumento de 5’-nucleotidasa (colestasis extrahepática).

Cuando se sospeche hepatitis neonatal será necesario descartar infección por los virus de las hepatitis B y C. La alfa1-fetoproteína aumenta en las hepatitis neonatales por la proliferación de hepatocitos y no en la atresia de vías biliares, pues en este caso hay hipertrofia del endotelio de los ductus que no producen alfa1-fetoproteína; en la edad neonatal también puede estar elevada en el hepatoma, teratoma malignizante, defectos del tubo neural y fibrosis quística. Otras pruebas se solicitarán según la etiología sospechada, para descartar diversas afecciones, como toxoplasmosis, listeriosis, infección por citomegalovirus, tuberculosis congénita, sífilis, galactosemia, hipotiroidismo o déficit de alfa 1 antitripsina.

Pruebas para identificar una obstrucción biliar

La ecografía, la RM, el estudio isotópico del flujo biliar, la colangiografía, la biopsia hepática y otras pruebas para el diagnóstico de afectación hepatobiliar.

Esquema algorítmico para el diagnóstico

Con los datos clínicos de anamnesis y exploración, se puede seguir un esquema o algoritmo que ayuda al pediatra a pedir las pruebas de una manera escalonada y racional, para llegar al diagnóstico etiológico de la ictericia.

Clasificación etiológica de las hiperbilirrubinemias

La causa más frecuente de ictericia es la fisiológica; le siguen en orden de frecuencia las ictericias hemolíticas por isoinmunización ABO o por déficit enzimático (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). El momento de aparición de la ictericia puede ayudar a orientar el diagnóstico. Las ictericias hemolíticas pueden estar presentes al nacer o tener un inicio precoz, mientras que la fisiológica suele aparecer del segundo al cuarto día y las ictericias por hepatitis o atresia de vías biliares son más tardías y prolongadas.

Ictericia fisiológica

En la primera semana de vida, más del 60% de los RN aparentemente sanos presentarán cierto grado de ictericia, denominada fisiológica o icterus simplex neonatorum. Esta ictericia refleja niveles de bilirrubina que no precisan tratamiento: se encuentran por debajo del percentil 95 en los nomogramas poblacionales.

Clínica

Se aprecia generalmente a partir del segundo día, siendo más manifiesta en el 3º y 4º, para disminuir rápidamente, de modo que en la inmensa mayoría de los casos no es perceptible al octavo día. En algunas ocasiones se aprecia ya al final de las 24 horas. Por el contrario, en otras (un 5% aproximadamente) es más prolongada, pero sólo excepcionalmente el icterus simplex llega a los 12 días. El tinte ictérico de piel y mucosas se considera mínimo o moderado. Además, la ictericia es “monosintomática”, lo cual significa que es el único síntoma o signo llamativo en el neonato.

Laboratorio

La ictericia fisiológica se debe a hiperbilirrubinemia de franco predominio indirecto o no conjugada. El aumento diario es inferior a 5 mg.

Patogenia

Niveles de bilirrubinemia mayores que en edades posteriores son apreciables en todos los RN ya en la sangre del cordón umbilical (hasta 4 mg por 100) Aumentos discretos de bilirrubina no tienen acción patógena y, como ya se ha indicado, tienen un efecto antioxidante protector. Varios factores están implicados en la ictericia fisiológica: el neonato sufre una sobrecarga de bilirrubina relacionada con el mayor volumen de los hematíes y con el acortamiento de su vida media (8-10 mg/kg al día; adulto: 3,8 mg/kg/día). Además, existe un déficit de captación por el polo proximal del hepatocito a cargo de la ligandina. El principal factor que determina la ictericia del RN es el déficit fisiológico de la enzima glucuroniltransferasa, que limita la capacidad del hígado para metabolizar la bilirrubina producida en los primeros días, haciéndola apta para su eliminación renal. Por último, existe un aumento de la circulación enteroplasmática. Cuando se produce la saturación de la capacidad de fijación de bilirrubina a la albúmina (más baja en el RN, especialmente en el prematuro), difunde a través de la pared capilar al espacio conjuntivo y, a través de éste, al intracelular, dando lugar, en definitiva, a la ictericia.

Cursos anormales de la ictericia neonatal

Actualmente se cree que existe una predisposición genética para presentar hiperbilirrubinemia neonatal. Se ha descrito hiperbilirrubinemia asociada a distintos polimorfismos en el promotor del gen que regula la actividad de la enzima uridina-difosfo-glucuroniltransferasa. El gen que codifica esta enzima se localiza en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37). Se ha mostrado ya una asociación entre mutaciones en este gen (UGT1A1) y determinadas hiperbilirrubinemias no conjugadas, como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Su relación con la ictericia fisiológica está todavía en estudio. En ocasiones, se observan episodios de mayor incidencia de hiperbilirrubinemia en neonatos normales a término y de peso adecuado, en los que no se puede demostrar una causa responsable, interviniendo como posibles factores etiopatogénicos: disfunción hepática por inmadurez relativa (EG: 37-38 semanas o inducciones antes del inicio de la dinámica), fármacos administrados en el parto susceptibles de inducir hemólisis (oxitocina) o de causar hipoperistaltismo con el consiguiente retraso en la eliminación del meconio, ayuno prolongado con aumento de la circulación enteroplasmática y otros factores que pueden inhibir la actividad enzimática de la glucuroniltransferasa hepática en el RN (hipotermia, anoxia, cortisona), sin olvidar el posible papel de infecciones virales mono u oligosintomáticas. Desde el punto de vista evolutivo se comportan como la ictericia fisiológica, pero alcanzando valores más altos de bilirrubina.

En los prematuros y RN de bajo peso pueden darse las siguientes posibilidades:

• ictericia de aparición precoz (primeras 24 horas), pero de duración normal;
• ictericia de curso prolongado (de 3 a 6 semanas) por una insuficiencia transitoria de la glucuronoconjugación;
• ictericia precoz y prolongada.

Con frecuencia se acompaña de signos patológicos asociados propios de la prematuridad (no es “monosintomática”) y requiere tratamiento. Se pueden considerar como cursos anormales de ictericia fisiológica: la de niños nacidos en poblaciones de gran altitud sobre el nivel del mar (citado antes), sometidos a un ayuno prolongado o que han padecido hipotermia y el síndrome de Lucey, ya que intervienen factores similares al comentado en la fisiológica.

Ictericia y lactancia materna

Ictericia por leche materna

La asociación entre lactancia materna e ictericia prolongada es un fenómeno bien conocido que afecta a dos tercios de los niños amamantados. Los RN con adecuada instauración de la lactancia materna tienen niveles de bilirrubina semejantes a los niños alimentados con fórmula durante los primeros 5 días de vida; posteriormente, la mayoría de los niños alimentados con lactancia materna mantienen niveles estables o presentan un segundo aumento de bilirrubina que alcanza las cifras más altas alrededor de los 10-15 días de vida, para descender progresivamente. Este fenómeno se ha atribuido a gran variedad de mecanismos: inhibición de la glucuronil transferasa hepática mediante metabolitos presentes en la leche materna, como el pregnandiol, o por ácidos grasos libres (producidos por la actividad lipasa de la leche materna), efecto de la taurina en el metabolismo de los ácidos biliares o aumento de la circulación entero-hepática de la bilirrubina por la actividad beta-glucuronidasa de la leche materna. Aunque ninguno de estos mecanismos ha demostrado ser el responsable, el aumento de la absorción de bilirrubina en el intestino de los niños amamantados sí parece estar implicado en el fenómeno. Este proceso fisiológico recuerda que la bilirrubina tiene probablemente acciones favorables, como su efecto antioxidante. La persistencia de ictericia después de los 3 meses o niveles por encima de los 9 mg/dL sugieren otras etiologías y, en casos extremos, precisan interrumpir la lactancia materna durante 1-2 días o realizar tratamiento con fototerapia.

Ictericia por “falta” de leche materna o hipogalactia

La concentración de bilirrubina en niños alimentados correctamente con lactancia materna es semejante a la de los niños alimentados con fórmula durante los primeros 5 días de vida; se trata de niños que inician la alimentación al pecho en la primera hora de vida, realizan 10-12 tomas al día, no reciben agua ni otros suplementos y tienen una adecuada posición que asegura la correcta transferencia de la leche, por lo que la máxima pérdida de peso con respecto al nacimiento es del 8%. Aunque durante mucho tiempo se ha considerado como un fenómeno fisiológico que muchos niños amamantados desarrollen niveles más elevados de bilirrubina, actualmente numerosos datos señalan que se trata de un fenómeno patológico debido, no a la lactancia materna (breastfeeding), sino al fracaso de instauración de la lactancia materna (breast-nonfeeding jaundice). En estos casos se produce una situación de deprivación de alimento (hipogalactia) que implica un significativo aumento de la circulación entero-hepática y puede llegar a poner al RN en riesgo de desarrollar una encefalopatía por bilirrubina, especialmente en niños portadores de polimorfismos genéticos que disminuyen la capacidad de conjugación de la bilirrubina.

Hiperbilirrubinemia no conjugada patológica

Ictericia hemolítica

Está presidida por la enfermedad hemolítica del RN, tanto por isoinmunización Rh, como ABO u otras mucho menos frecuentes frente a otros antígenos eritrocitarios. Otras causas son la esferocitosis hereditaria, eliptocitosis, picnocitosis, acantocitosis, hemoglobinopatías, anemias hemolíticas enzimopénicas (déficit de G6PDH), carencia de vitamina E, hiperhidratación materna con hipoosmolaridad en el RN y hemólisis.

Reabsorción de sangre

La presencia de hematomas, cefalohematomas o cualquier sangrado interno puede condicionar un aumento de la bilirrubina, que puede ser más tardío.

Absorción digestiva

Tanto la ingesta de sangre materna durante el parto o una hemorragia digestiva pueden aumentar la bilirrubina no conjugada por mecanismo similar al anterior.

Aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina

Cuando hay retardo en la eliminación de meconio, la bilirrubina que ha sido excretada es reabsorbida y vuelve a la circulación. Existe particular riesgo en las oclusiones intestinales (atresia o estenosis intestinal, enfermedad de Hirschsprung, íleo o tapón meconial), en el íleo paralítico por fármacos (hexametonio) y en el ayuno prolongado. En esta última situación también se asocia disminución de la glucuronoconjugación hepática por déficit de ingesta calórica. En la estenosis hipertrófica de píloro, aunque haya déficit de ingesta calórica, el mecanismo etiopatogénico por el que se produce la hiperbilirrubinemia no conjugada no está bien establecido. Labrune, Odievre y otros han comprobado una deficiencia prolongada de la enzima glucuroniltransferasa-difosfato (UDPG-T) después de la pilorotomía y sugieren que la hiperbilirrubinemia de esta afección no es más que una manifestación precoz de la enfermedad de Gilbert.

Ictericia endocrinológica

Puede existir ictericia en el periodo neonatal en: hipopituitarismo, diabetes insípida, insuficiencia suprarrenal y, sobre todo, en el hipotiroidismo.

Hipotiroidismo congénito

Un 10% de los RN con hipotiroidismo congénito presentan ictericia prolongada, que puede durar desde un mes hasta 8 meses. Por ello la persistencia de ictericia debe considerarse como un posible signo precoz de insuficiencia tiroidea, especialmente si se trata de un RN de peso elevado para su edad gestacional fruto de una gestación prolongada. Generalmente se inicia al segundo o tercer día, y es tanto más precoz cuanto antes se manifiestan los signos de hipotiroidismo.

Es intensa, pero con tinte rojizo, presentando con frecuencia remisiones o atenuaciones transitorias antes de desaparecer. El diagnóstico se basa en descartar otras ictericias patológicas del RN y en la búsqueda de los signos precoces de hipotiroidismo, así como en la disminución de T4 y aumento de TSH.

Hipopituitarismo congénito

Estos niños pueden presentar un cuadro similar de ictericia prolongada, que suele ir asociada a hipoglucemia y puede acompañarse ocasionalmente de micropene y fisura palatina.

Insuficiencia suprarrenal congénita

Tratada en un capítulo anterior.

Defectos hereditarios en el metabolismo de la bilirrubina

Pueden ser clasificados de forma sencilla en función del grado de actividad de la UDPGT y de su respuesta a inductores enzimáticos.

Síndrome de Crigler-Najjar

La ictericia aparece algunos días después del nacimiento, sin signos de insuficiencia hepática pero con elevación de la bilirrubina indirecta, por lo que con frecuencia se presenta kernícterus (véase cap. 2.22). Tipo I: no se detecta expresión de UDPGT (isoforma 1A1) en el tejido hepático; tipo II: la enzima está presente en menos del 10% de los niveles normales.

Enfermedad de Gilbert

Afecta a más del 5% de la población y se debe a una reducción de alrededor del 70% en la actividad de la UDPGT; los adultos no suelen presentar otra sintomatología que una leve ictericia en ciertas condiciones (esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugía, ayuno, infecciones). En los RN afectos es habitual un aumento de bilirrubina indirecta mayor y más persistente que en la ictericia fisiológica.

Síndrome de Driscoll-Lucey

De poco relieve actual, se describió en RN de madres que tenían en suero una sustancia que inhibía la conjugación de agliconas, como el O-amino-fenol, in vitro. Esta sustancia se relaciona con una hormona de la gestación que pasaría al feto por la circulación placentaria y se mantendría en el suero del RN durante los primeros días produciendo una ictericia intensa y transitoria. Debe pensarse en este cuadro ante casos inexplicables de ictericia intensa en hermanos.

Alteraciones mixtas

Puede haber tanto bilirrubina no conjugada como conjugada en algunas enfermedades, como galactosemia, tirosinosis, hipermetioninemia, enfermedad fibroquística. Dado que es frecuente que exista también en este grupo una elevación de la bilirrubina conjugada, se citan en las hiperbilirrubinemias conjugadas por lesión de las células hepáticas.

Hiperbilirrubinemias conjugadas

Las hiperbilirrubinemias por obstrucción del flujo biliar y por alteraciones hepáticas se tratan en un capítulo posterior.

Prevención del daño cerebral por bilirrubina

El cerebro es particularmente susceptible a la toxicidad por bilirrubina, que puede producir encefalopatías aguda y crónica.

El kernícterus, caracterizado por parálisis cerebral atetoide y/o sordera neurosensorial, sigue siendo la patología más fácilmente prevenible entre las causas de daño cerebral en la infancia.

Es difícil definir un nivel de bilirrubina seguro para evitar la encefalopatía por bilirrubina. Las guías clínicas basadas en la evidencia y en el consenso pretenden reducir la incidencia de daño cerebral, a la vez que minimizar los daños colaterales no deseados, como preocupación familiar, disminución de la lactancia materna o tratamiento excesivo a neonatos que no lo necesitan. Con este fin la Academia Americana de Pediatría ha publicado en 2004 una Guía de Práctica Clínica para el manejo de la hiperbilirrubinemia en neonatos de 35 semanas o más de edad gestacional. En ella se proponen los siguientes elementos fundamentales:

1. Promover y dar apoyo a la lactancia materna (prevención primaria).
2. Establecer protocolos para identificar y valorar la hiperbilirrubinemia. Para ello se recomienda realizar estudio del grupo sanguíneo, Rh y anticuerpos isoinmunes a todas las gestantes, así como al RN cuando la madre es Rh negativo. También se recomienda evaluar la ictericia en todos los RN al menos cada 8-12 horas.
3. Determinar la bilirrubina sérica o transcutánea en todos los RN que tengan ictericia en las primeras 24 horas de vida y en cualquier otro momento en que la ictericia parezca excesiva para su edad.
4. Saber que la apreciación visual de la ictericia conduce a errores, especialmente cuando se trata de neonatos muy pigmentados.
5. Interpretar los valores de bilirrubina en función de las horas de vida del neonato.
6. Saber que los RN con edad gestacional inferior a 38 semanas, especialmente si se alimentan con lactancia materna, tienen mayor riesgo de hiperbilirrubinemia y precisan un seguimiento más estrecho.
7. Antes del alta de la maternidad, realizar de forma sistemática una evaluación del riesgo de hiperbilirrubinemia para cada niño en función de sus niveles de bilirrubina (séricos o transcutáneos) o de la evaluación de sus factores de riesgo.
8. Proporcionar a los padres información oral y escrita sobre la ictericia neonatal.
9. Hacer un seguimiento adecuado. Visitar de nuevo al RN tras el alta según las horas de vida que tenga en ese momento: si el alta tiene lugar en las primeras 24 horas se recomienda nuevo control hacia las 72 horas. Si se da entre las 24 y las 48 horas, citar de nuevo hacia las 96 horas y si el alta es entre las 48 y 72 horas, se vuelve a citar hacia las 120 horas. La presencia o no de factores de riesgo puede modificar estos intervalos.
10. Tratar a los RN con fototerapia o exanguinotransfusión cuando esté indicado.

Tratamiento

Normalmente se establece en función del riesgo de toxicidad neurológica, según los niveles plasmáticos de la bilirrubina total y de sus fracciones, aunque la bilirrubina total no es un parámetro suficientemente preciso. Por ello el tratamiento se establece según los protocolos de cada servicio, que generalmente se estructuran siguiendo las últimas recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría. A pesar de la gran variedad etiológica, la terapéutica de las ictericias del RN ofrece una serie de medidas generales que pretenden modificar la insuficiencia hepática posible, y evitar la evolución hacia cuadros graves, precoces (encefalopatía bilirrubínica, síndrome de la bilis espesada) o tardíos (cirrosis). Entre ellas se encuentran:

Medidas higiénicas

El RN se mantendrá en un ambiente térmico adecuado, que permita vestirle con poca ropa y someterlo a luz natural.

Dieta

La alimentación recomendada, con muy pocas excepciones, es la lactancia materna.

Fluidoterapia endovenosa

Sólo se emplea en los casos graves, para mantener al RN a dieta mientras se evalúa la necesidad de realizar una exanguinotransfusión. Aunque se prefiere la rehidratación oral en caso de deshidratación, puede ser necesario administrar líquidos e iones endovenosos en niños con importante afectación del estado general. Una buena hidratación es importante tanto para el normal funcionamiento del hepatocito como para conservar una adecuada permeabilidad biliar.

Fototerapia

Es el tratamiento inicial de la hiperbilirrubinemia. Su objetivo es disminuir la concentración de bilirrubina no conjugada circulante mediante la modificación de su forma y estructura, que se convierte en moléculas que pueden excretarse incluso cuando existen alteraciones en la conjugación. Las radiaciones lumínicas producen diferentes reacciones fotoquímicas en la bilirrubina no conjugada subcutánea y de la dermis, que contribuyen de forma variable a la eliminación de la bilirrubina:

1. fotooxidación, con formación de moléculas polares incoloras que se excretan por la orina;
2. isomerización configuracional, que transforma el isómero estable original de la bilirrubina (4 Z, 15 Z) en isómeros menos tóxicos y solubles en agua (4 Z, 15 E; 4 E,15 Z y 4 E,15 E) que se eliminan por la bilis; se trata de una reacción reversible, por lo que pueden volver a entrar en la circulación enterohepática;
3. isomerización estructural de la bilirrubina a lumirrubina, molécula estable, hidrosoluble, que se elimina por la bilis y el riñón; posiblemente sea el mecanismo de acción más importante de la fototerapia.

La absorción de luz por la bilirrubina es máxima en la región azul del espectro (alrededor de 460 nm), una región en la que la penetración de la luz en el tejido aumenta significativamente al aumentar la frecuencia de onda. Por eso se consigue una eficacia máxima al utilizar luz con longitudes de onda entre 460-490 nm. La eficacia de la fototerapia también depende de la irradianción de la fuente de luz (la potencia de la energía emitida), que se puede medir con un radiómetro o espectrorradiómetro en μW/cm 2 /nm. La distancia entre la fuente de luz y el paciente, la superficie de piel expuesta, la etiología y gravedad de la hiperbilirrubinemia, determinan también la respuesta al tratamiento.

No existe un sistema único estandarizado de fototerapia. Los sistemas utilizados habitualmente son de luz blanca (luz natural) o tubos azules fluorescentes, que concentran toda la luz en el espectro azul-verde.

La Academia Americana de Pediatría recomienda actualmente el uso de lámparas fluorescentes azules o diodos emisores de luz (LED, Light-Emitting Diode). Los sistemas de fibra óptica son útiles en combinación con las lámparas halogenadas o las fluorescentes azules.

Indicaciones

El riesgo de encefalopatía por bilirrubina y, por consiguiente, la necesidad de tratamiento con fototerapia dependen, no sólo de la cifra de bilirrubina total, sino de la edad gestacional del niño, su edad en horas desde el nacimiento y la presencia o no de factores de riesgo, como enfermedad hemolítica por isoinmunización, déficit de glucosa6-fosfato deshidrogenada, asfixia perinatal, letargia, inestabilidad térmica, sepsis, acidosis o hipoalbuminemia menor de 3,0 g/dL. La decisión de iniciar el tratamiento suele hacerse en relación a nomogramas obtenidos por consenso de expertos basados en los conocimientos actuales. El número de RN que será necesario tratar para prevenir que en un niño los niveles de bilirrubina lleguen a 20 mg/dL (NNT) se encuentra en alrededor de 8-9.

Efectos secundarios

La fototerapia se ha utilizado en millones de niños durante más de 30 años y los casos de toxicidad significativa comunicados son muy pocos. En presencia de colestasis puede producir el síndrome del niño bronceado, en el que la piel, el suero y la orina adquieren una tonalidad marrón-grisácea por un mecanismo no totalmente conocido; la clínica desaparece tras la retirada del tratamiento. El síndrome generalmente tiene pocas consecuencias relevantes por lo que, si está indicado realizar tratamiento con fototerapia, la presencia de hiperbilirrubinemia directa no debe considerarse una contraindicación. De forma excepcional pueden aparecer lesiones cutáneas purpúricas y bullosas en niños con ictericia colestásica grave, por sensibilización a las porfirinas circulantes. Los antecedentes familiares de porfiria o el diagnóstico de porfiria congénita son contraindicación absoluta al uso de fototerapia debido al riesgo de lesiones cutáneas graves. Un estudio ha señalado el riesgo de incrementar el número de nevus melanocíticos atípicos en la edad escolar, lo que no ha sido confirmado por otros investigadores. El riesgo teórico más grave podría relacionarse con un posible aumento del estrés oxidativo y la formación de radicales libres.

Son frecuentes otros efectos secundarios de poca gravedad. Hay un aumento de pérdidas insensibles a través de la piel y de las heces, requiere separar a la madre del niño si no se dispone de lámparas en la sala de obstetricia, dificulta la lactancia materna y la oclusión ocular resulta molesta para el niño y sus familiares. Una diarrea acuosa, verdosa, aparece en el 10% de los casos, posiblemente por acción local de un fotoproducto de la bilirrubina. También pueden aparecer exantemas cutáneos, sobrecalentamiento o enfriamiento.

Técnica

Se coloca al RN desnudo, a excepción de la zona gonadal, y con los ojos vendados, teniendo especial cuidado en cambiarlo de postura, controlar la temperatura, vigilar la presencia de una conjuntivitis y no interpretar un blanqueamiento del niño como un descenso de bilirrubina. El foco de luz, cuanto más cerca esté de la piel del niño, más efecto tendrá, pero se recomienda para cada equipo seguir las indicaciones del fabricante. La fototerapia intensiva utiliza cifras de radiación en la banda de 430 a 490 nm (usualmente, 30 μW/cm 2 /nm o mayor) y aplicada a la máxima superficie corporal posible. El tratamiento se suspende cuando los niveles de bilirrubina han descendido hasta cifras consideradas normales, en función de la edad, según el estado neonatal; es posible un fenómeno de rebote durante las primeras 24 horas. Actualmente se prefiere la fototerapia continua. Si bien cuando los valores de bilirrubina no son extremos, puede apagarse a ratos para tomar al niño en brazos o para alimentarlo.

Gammaglobulina intravenosa

Está indicada para reducir la necesidad de exanguinotransfusión en isoinmunización Rh y ABO. Aunque los datos son limitados, es razonable asumir que podría ser también útil en otros tipos de enfermedad hemolítica isoinmune, como anti-C y antiE. Se recomienda administrar 0,5 g/kg en 4 horas cuando el nivel de bilirrubina sérica total se sitúe a 2-3 mg/dL del nivel de exanguinotransfusión. Si fuera necesario, se puede repetir la dosis 12 horas después.

Inhibición de la síntesis de bilirrubina

En la degradación del grupo HEM intervienen dos reacciones enzimáticas que requieren la presencia de oxígeno y NADPH. La hemooxigenasa (HO) cataliza la primera de estas reacciones formando biliverdina IX alfa. Si se inhibe esta reacción mediante competición con análogos del HEM o inhibidores de la actividad de la HO se disminuirá la producción de bilirrubina. De todas las sustancias ensayadas para disminuir esta reacción, la más efectiva ha sido la estaño-mesoporfirina (SnMP). La SnMP actúa como inhibidor competitivo y se excreta, sin metabolizar, por la bilis. Dado su mecanismo de acción, su uso es sobre todo profiláctico, normalmente en las primeras horas de vida y siempre antes de que la bilirrubina haya alcanzado niveles altos. Se ha demostrado especialmente útil en pacientes con riesgo de hiperbilirrubinemia por hemólisis y en el síndrome de Crigler-Najjar tipo I. En este último se han empleado dosis repetidas durante largos periodos de tiempo sin que se hayan descrito efectos colaterales. Habitualmente se administra una dosis de 4,5 mg/kg (6 μmol). Varios ensayos clínicos han mostrado su eficacia para reducir la necesidad de fototerapia en RN a los que se les administró una dosis única intramuscular de 6 μmol por kg de SnMP. En niños prematuros, el tratamiento con SnMP redujo en 76% la necesidad de fototerapia; en niños con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa ninguno de los tratados requirió fototerapia frente a más de 30% de los niños no tratados; en niños a término con niveles de bilirrubina de 15 a 18 mg/dL ninguno de los niños tratados precisó fototerapia frente a un cuarto de los niños control. Sin embargo, la preparación farmacéutica no está disponible, y sólo es posible su uso hospitalario compasivo.

Activadores enzimáticos

El fenobarbital es un potente inductor enzimático a nivel del retículo endoplásmico liso del hepatocito. Por vía oral su acción es lenta (3 días) y aumenta la actividad de la glucuroniltransferasa en el hígado, la captación por aumento de ligandina y la excreción.

Su administración a gestantes con isoinmunización podría disminuir la necesidad de fototerapia o exanguinotransfusión en el RN, aunque todavía no se dispone de datos concluyentes sobre ello. Otros activadores enzimáticos son el clofibrato, que induce la glucuroniltransferasa y la síntesis de proteína Z transportadora, el dicofano, la dietilnicotinamida, la niketamida y la uridindifosfoglucosa (UDPG). La heroína también tiene esta acción, por lo que niños nacidos de madres drogadictas no suelen manifestar ictericia.

Quelantes

Para eliminar la bilirrubina indirecta se han utilizado resina de colestiramina, carbón activado, penicilamina y agar-agar al 1%.

Albúmina sérica humana

En los RN, especialmente en los prematuros, se ha propuesto por algunos grupos la administración por vía venosa, lenta, de albúmina humana, en dosis de 1 g/kg, para disminuir el efecto tóxico de la bilirrubina. Está contraindicada en las situaciones con presión venosa central elevada, pues su principal efecto secundario es producir una hipervolemia. También se contraindica en el síndrome de pérdida capilar, ya que puede favorecer la salida de líquido al espacio intersticial y empeorar el cuadro clínico. En la actualidad sólo tendría indicación en los casos con una franca hipoalbuminemia.

Exanguinotransfusión

Siempre que la bilirrubina sérica sobrepase unos valores, está indicado realizar una exanguinotransfusión, que ocasionalmente será necesario repetir. La prevención sistemática de la isoinmunización Rh en las gestantes y la accesibilidad del tratamiento con fototerapia han disminuido notablemente la necesidad de este tratamiento. Casi siempre es posible un periodo de observación durante el que se administra fototerapia intensiva y gamma-globulinas si se trata de enfermedad hemolítica Rh o ABO. Sin embargo, se recomienda realizar una exanguinotransfusión inmediata cuando el RN presente signos de encefalopatía aguda moderada o grave.