Ictericia Nuclear

El término ictericia nuclear o kernícterus, de kern = núcleo e icterus = amarillo, acuñado por Schmorl en 1904, define alteraciones anatomopatológicas que se caracterizan por el depósito de pigmentación amarilla en regiones específicas del encéfalo, ocasionada por la bilirrubina no conjugada libre. Aunque la hiperbilirrubinemia es una situación necesaria, no siempre es suficiente para explicar la ictericia nuclear. El término encefalopatía bilirrubínica define el amplio espectro de manifestaciones clínicas consecuencia de los efectos de la bilirrubina no conjugada libre sobre el sistema nervioso central. En la práctica se usa el término ictericia nuclear o kernícterus para agrupar las manifestaciones anatomopatológicas y clínicas.

En los últimos años existe un resurgimiento de este problema, que había descendido de forma drástica gracias básicamente a la prevención de la isoinmunización Rh y a tratamientos destinados a controlar la hiperbilirrubinemia como fototerapia y exanguinotransfusión. Hoy se admite que no es sólo una complicación de la ictericia grave familiar o de la enfermedad hemolítica neonatal, sino que también se puede producir la ictericia nuclear por la ictericia precoz y prolongada del prematuro, por todas las ictericias graves del RN, sea cual sea la causa, e incluso se ha descrito en RN de peso normal con ictericia dentro de los límites “fisiológicos”, pero con paso de bilirrubina al sistema nervioso por diversos motivos.

Todo esto ha hecho que se reavive el interés por los mecanismos de la neurotoxicidad provocada por la bilirrubina.

Neurotoxicidad

Está demostrado que la bilirrubina es tóxica tanto in vivo como in vitro, pero el conocimiento del mecanismo íntimo de la neurotoxicidad en el organismo humano aún no es bien conocido.

Ingreso de la bilirrubina en el cerebro

Normalmente existe entrada y salida de bilirrubina libre de forma constante en el cerebro, pues su naturaleza lipofílica le permite tener acceso a los tejidos al atravesar las membranas fosfolipídicas; esta característica es la que parece que permite el paso de la barrera hematoencefálica a la bilirrubina. Se ha demostrado que elevaciones moderadas de bilirrubina sérica pueden producir cambios en el comportamiento del RN: apatía, somnolencia o irritabilidad, e incluso cambios en la respuesta evocada auditiva del tronco encefálico, alteraciones que son reversibles y van desapareciendo conforme desciende el dintel de bilirrubina.

El paso de bilirrubina al cerebro puede que ocurra por un aumento importante en el suero de bilirrubina libre, que habitualmente se produce de una forma rápida y hace que se impregne el sistema nervioso central, dando origen a la ictericia nuclear genuina. También puede existir entrada de bilirrubina unida a la albúmina, además de la bilirrubina libre, cuando la barrera hematoencefálica está dañada o en los primeros días de la vida en que no funciona de modo pleno, en especial en los RN prematuros, presentando un aumento de permeabilidad pasiva. En estos casos la toxicidad para el sistema nervioso central requerirá la disociación de la bilirrubina de la albúmina en la célula o en su membrana. En definitiva, todo lo que altere de forma negativa la conjugación, disminuya la capacidad de transporte de la albúmina, perturbe la función de la barrera hematoencefálica o aumente el efecto tóxico favorecerá la impregnación del sistema nervioso central por la bilirrubina. Existen, por tanto, una serie de factores que potencialmente aumentan la entrada de la bilirrubina al cerebro.

Toxicidad de la bilirrubina

La unión de la albúmina a la bilirrubina ejerce un efecto protector, pero puede ocurrir que se rompa esta unión, como ocurre con algunos fármacos, produciéndose un efecto tóxico. Un gramo de albúmina puede unir 8 mg de bilirrubina (cociente molar 1), por lo que el RN a término sin patología con 3 g de albúmina por dL puede unir, al menos teóricamente, 25 mg/dL de bilirrubina siendo, por tanto, en teoría, poco probable que sufra lesiones neurológicas, aunque cabe la posibilidad de alteraciones en la función auditiva. La bilirrubina es un ácido débil y cuando existe acidosis metabólica o gaseosa aumenta la bilirrubina libre. En la prematuridad existe una mayor predisposición a la encefalopatía bilirrubínica, por disminución de la concentración de albúmina, la mayor frecuencia de acidosis y los trastornos de la barrera hematoencefálica.

Toxicidad de la bilirrubina en la célula nerviosa

Existen dudas sobre el mecanismo exacto por el cual la bilirrubina ejerce su efecto tóxico en la célula, pero se involucran alteraciones en la neurotransmisión, en la función mitocondrial y en la actividad enzimática. La bilirrubina inhibe in vitro la fosforilización de enzimas, algunas de las cuales son esenciales para la liberación de neurotransmisores. Además, se han demostrado cambios en las membranas de las células que participan en la transmisión sináptica, en presencia de bilirrubina más o menos elevada. Algunos estudios indican que la bilirrubina precipita en las membranas fosfolipídicas, lo que conllevaría una disfunción mitocondrial posterior. Asimismo, existen hipótesis que indican que la bilirrubina se une a receptores de enzimas específicas, disminuyendo de forma importante su actividad.

Anatomía patológica

Prácticamente todas las estructuras del sistema nervioso central están afectadas en la ictericia nuclear. La superficie cerebral suele tener una coloración amarilla pálida y las áreas más comúnmente pigmentadas por la bilirrubina son: los ganglios basales (en especial, núcleos subtalámicos y globo pálido), el hipocampo, los núcleos cerebelosos (de forma especial, el dentado), los núcleos olivares inferiores, las células del asta anterior de la médula espinal, los núcleos de pares craneales (vestibular, motor ocular común, coclear y facial) y la formación reticular de la protuberancia. Posteriormente se pueden observar pérdidas de neuronas, gliomatosis y cicatrices.

Manifestaciones clínicas

Es muy raro observar la clínica antes de las 36 horas de vida, posiblemente porque los niveles de bilirrubina no son todavía suficientemente elevados.

Encefalopatía bilirrubínica transitoria

Se caracteriza por hipotonía, ausencia o disminución transitoria de los reflejos primarios, irritabilidad o letargia, succión pobre, trastornos de la deglución y disminución de la motilidad. Son signos variables en su intensidad y asociación, y desaparecen generalmente sin dejar secuelas cuando disminuyen los niveles séricos de bilirrubina. No se aprecian los signos clásicos de la ictericia nuclear. Puede dejar hipoacusia neurosensorial y en la edad escolar son posibles los trastornos neuropsíquicos menores.

Ictericia nuclear genuina

Suele aparecer del quinto al octavo día, caracterizada por gran afectación del estado general, apatía, vómitos, edemas, dificultad para administrar alimento, globos oculares fijos, con tendencia a presentar el “signo de sol en el ocaso”, trastornos importantes del tono muscular (hipertonía, que es reemplazada posteriormente por hipotonía), opistótonos creciente, a menudo convulsiones, con frecuencia fiebre por la afectación encefálica, bradicinesia, llanto agudo, movimientos atetósicos y desaparición o atenuación de los reflejos primitivos. Como manifestación final surgen, con frecuencia, trastornos respiratorios, respiración irregular y entrecortada, y crisis de apnea. Muchos de los RN que presentan este cuadro mueren al final de la primera semana o hacia el décimo día. La presentación clínica en el RN prematuro suele ser menos llamativa y de aparición algo más tardía que la del RN a término.

Secuelas

La mayor parte de los RN que sobreviven presentan más tarde, generalmente entre el primero y tercer año de vida, las secuelas propias de la ictericia nuclear: parálisis cerebral con coreoatetosis, temblores, balismo, que puede desarrollarse de forma precoz alrededor de los 18 meses de vida, pero puede aparecer también tardíamente, alrededor de los 7-9 años; sordera o hipoacusia neurosensorial parcial o completa, cuya causa principal es la lesión de los núcleos cocleares, describiéndose también afectación del sistema auditivo periférico; retraso mental; alteración de la función cognoscitiva; displasia dentaria, más del 70% tendrán hipoplasia del esmalte; y dificultad para los movimientos verticales oculares por paresia del recto superior.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico es difícil pues los signos neurológicos inicialmente son indistinguibles de los de la asfixia, hipoglucemia, hemorragia intracraneal, sepsis, metabolopatías y cualquier otra alteración sistémica del RN. Asimismo, no se conoce el nivel de bilirrubina que se pueda considerar inocuo y, por tanto, qué cifra de bilirrubina no conjugada libre tiene efectos tóxicos para un determinado RN. En teoría no parece probable que un neonato a término sano y en ausencia de hemólisis padezca ictericia nuclear, a partir del tercer día de vida, con niveles de bilirrubina total inferiores a 25 mg/dL. No ocurre así con los pretérminos pues, cuanto más inmaduros son, más riesgo tienen de padecer ictericia nuclear con cifras de bilirrubina mucho más bajas. También se desconoce el tiempo de exposición a la hiperbilirrubinemia que se necesita para producir el efecto tóxico. Debido a esta dificultad diagnóstica, se buscan métodos que identifiquen signos que puedan predecir la encefalopatía o que confirmen la lesión ya establecida.

Concentración de albúmina

Su descenso proporciona información importante sobre el riesgo de toxicidad de la bilirrubina.

Determinación de la bilirrubina libre

Las cifras de bilirrubina libre poseen mayores sensibilidad y especificidad que las cifras de bilirrubina total para predecir ictericia nuclear. Con cifras de bilirrubina libre menores de 0,8 μg/dL en RN de muy bajo peso y menores de 1 μg/dL en RN mayores de 1.500 g parece que la encefalopatía bilirrubina es inexistente.

Potenciales auditivos evocados del tronco cerebral

Es un método preciso y no invasivo que reconoce los posibles efectos de la hiperbilirrubinemia libre e ictericia nuclear sobre las vías auditivas. Existe muy buena correlación entre las alteraciones de los potenciales auditivos evocados del tronco cerebral y los niveles de bilirrubina libre. La normalidad de la prueba de otoemisiones y alteraciones de la respuesta de los potenciales evocados es patognomónico de hipoacusia neurosensorial.

Estudio del llanto

El avance tecnológico ha hecho posible estudiar las características del llanto agudo en la ictericia nuclear y su buena correlación con los hallazgos de los potenciales auditivos evocados. En el llanto intervienen los músculos de la laringe, faringe, tórax y cuello, por lo que las posibles lesiones de los nervios craneales o núcleos que controlan estos músculos darían como resultado un llanto anormal.

Resonancia magnética

Por lo general, las imágenes de la resonancia magnética confirman el diagnóstico de ictericia nuclear. Su imagen típica es una señal de alta densidad bilateral y simétrica en el globo pálido.

También, a veces, se puede observar en el hipocampo y tálamo. Se están efectuando estudios sobre el metabolismo de los ganglios basales con resonancia magnética espectroscópica, para aumentar los conocimientos de la afectación neuronal por hiperbilirrubinemia grave neonatal.

Pronóstico

Cuando existen signos neurológicos evidentes, el pronóstico es malo.

Una gran parte de estos RN que lo padecen fallecen y de los que sobreviven un tanto por ciento elevado va a quedar con afectación grave. Esta afectación puede disminuir en intensidad en los 2-3 primeros meses de vida, e incluso parecer que existe una recuperación pero, posteriormente y durante el primer año, reaparecen los signos, ya de forma progresiva, hasta el tercer año aproximadamente, en que se establece el síndrome neurológico completo. En los casos leves el síndrome se puede caracterizar exclusivamente por una incoordinación débil, hipoacusia o lo que se denomina, quizás incorrectamente, “síndrome de lesión cerebral mínima” o “disfunción cerebral mínima”. Aunque raramente, las secuelas de la ictericia nuclear también pueden padecerlas niños que no presentaron signos evidentes de encefalopatía bilirrubínica en el periodo neonatal.

Prevención

Las principales medidas preventivas a tener en cuenta son:

1. identificación de los RN con riesgo de padecer hiperbilirrubinemia y tratamiento correcto de ella;
2. aplicación de las medidas de prevención de las ictericias hemolíticas, en especial la isoinmunización Rh;
3. efectuar el tratamiento adecuado de todas y cada una de las alteraciones que puedan favorecer el riesgo de toxicidad de la bilirrubina;
4. interrumpir cualquier medicación que pueda interferir la unión de la bilirrubina a la albúmina;
5. valorar el alta precoz de los RN de las maternidades ya que es un factor importante de riesgo para la aparición de la ictericia nuclear, en especial el RN pretérmino tardío (34-36 semanas), que no debería ser dado de alta antes de las 48 horas de vida; si, a pesar de ello, se efectúa el alta antes de las 48 horas de vida, habrá que citar a las 24 horas del alta para control de bilirrubina así como continuar con controles hasta comprobar que no existe tendencia ascendente de dichos niveles, y además asegurarse de que sea valorado por un pediatra al segundo/tercer día de salir del hospital;
6. si el RN es dado de alta en los límites cercanos a la necesidad de fototerapia, deberá realizarse un control de bilirrubina en las siguientes 24-48 horas hasta comprobar la estabilización y disminución de los niveles de bilirrubina.

En principio, son pocas las indicaciones de retirada de la lactancia materna por hiperbilirrubinemia aconsejándose, en caso de hipogalactia relativa y pérdida de peso, el aumento en la frecuencia de las tomas.

Tratamiento

El tratamiento de la ictericia nuclear constará de:

1. Medidas para disminuir la cifra de bilirrubinemia (fototerapia, activadores enzimáticos, exanguinotransfusión).
2. Medidas encaminadas a tratar algunas de las manifestaciones clínicas que aparecen en el transcurso de la ictericia nuclear genuina (convulsiones, apneas, vómitos, etc).
3. En el periodo de secuelas el niño necesitará de un equipo multidisciplinario (pediatra, neuropediatra, psicólogo, pedagogo, logopeda, rehabilitador, etc) para afrontar sus problemas.