Estudios de Cohortes

Concepto y clasificación

Un estudio de cohortes es un estudio epidemiológico observacional en el que se selecciona a sujetos libres de la enfermedad o fenómeno de salud que se investiga y se mide la exposición a sus potenciales determinantes. Se les sigue a lo largo del tiempo y se compara la frecuencia con que aparece (incidencia) el fenómeno de salud en estudio entre los expuestos y no expuestos a cada uno de los potenciales determinantes.

Estudios prospectivos y retrospectivos

El carácter prospectivo no es un rasgo definitorio de los estudios de cohortes. El término se refiere a la relación temporal entre la variable de resultado y la recogida de datos realizada por el investigador. Si se inicia la recogida de datos antes de que aparezca la variable resultado, el estudio es prospectivo. Cuando ocurre lo contrario, es retrospectivo.

En los estudios de casos y controles, la variable resultado es la exposición a los potenciales determinantes de la enfermedad. Ya que el estudio se inicia seleccionando los casos y los no casos, la variable siempre tiene lugar en el pasado.

Los estudios de casos y controles son retrospectivos. Sin embargo, a veces hay que seguir a la cohorte subyacente para identificar casos incidentes con el paso del tiempo e incorporarlos al estudio. Por ello, podría considerarse que los estudios de casos y controles también pueden ser prospectivos.

En los estudios de cohortes, la variable de resultado son los casos de enfermedad o muerte. Cuando el estudio se inicia midiendo la exposición y luego se sigue a los sujetos a lo largo del tiempo hasta identificar los casos de muerte o enfermedad en el futuro, el estudio es prospectivo. No obstante, también es posible seleccionar una cohorte, reconstruir su seguimiento en el pasado e identificar los casos de enfermedad o muerte que tuvieron lugar en el curso del tiempo. Entonces el estudio de cohortes es retrospectivo.

El carácter prospectivo o retrospectivo está relacionado con la calidad de la información. La información recogida retrospectivamente suele tener menos calidad porque se aprovecha la que han almacenado en el pasado personas diferentes de los investigadores con objetivos distintos de los del estudio. Es posible que no se disponga de información de ciertas variables de interés, por ejemplo, sobre predictores de la enfermedad distintos de los de estudio. Esta información es importante para comprobar en el análisis de los datos que dichos predictores se han equilibrado adecuadamente entre los dos grupos de comparación (los expuestos y no expuestos al factor de interés). También es posible que, en el pasado, las variables de estudio no se midieran con las técnicas adecuadas, o que la información no se haya recogido para muchos sujetos de la cohorte. Los estudios retrospectivos de cohortes son frecuentes en la epidemiología laboral porque se cuenta con registros de los reconocimientos médicos de los trabajadores y medidas de exposición de carácter ambiental o individual. Son más rápidos y baratos que los estudios prospectivos porque se reconstruye el seguimiento sin esperar a que aparezcan casos de la enfermedad en el futuro, y puede usarse información recogida para otros fines.

Sin embargo, hay que lograr un equilibrio entre la reducción de costes y tiempo y la previsible reducción del valor del estudio por posibles mermas en la calidad de la información.

Por último, los estudios retrospectivos sólo incluyen sujetos con información en el pasado que se ha mantenido accesible hasta la actualidad. A título ilustrativo, en el estudio de la cohorte de la Junta de Energía Nuclear (JEN) no se incluyeron 1.345 sujetos de los 7.002 trabajadores que formaron inicialmente la cohorte porque no se disponía de datos de su filiación para realizar el seguimiento.

Estudios de una cohorte y de doble cohorte

El carácter retrospectivo o prospectivo no es un determinante fundamental de la capacidad demostrativa de un estudio de cohortes, sino que ésta depende del grado de similitud de los individuos dentro de una cohorte. Dado que se sigue a un grupo de individuos libres de enfermedad, los casos que aparecen en la cohorte permiten medir la incidencia o riesgo de enfermar entre sus miembros.

La diferencia de incidencia entre los expuestos y no expuestos a un determinado factor es una medida del riesgo asociado a éste (factor de riesgo). A este fin, es necesario excluir otros predictores del riesgo de enfermar como responsables de esa diferencia de riesgos. Para hacerlo, los expuestos y no expuestos al potencial factor de riesgo deben compartir esos predictores, es decir, su riesgo en ausencia del factor de estudio tiene que ser el mismo. Cuanto más parecida sea la distribución de los predictores de riesgo en los grupos de comparación, mayor será la capacidad demostrativa del estudio. Hay dos grandes tipos de estudios de cohortes: aquellos cuyos grupos de comparación pertenecen a la misma cohorte, y aquellos cuyos grupos pertenecen a cohortes diferentes.

La principal ventaja de los estudios de una sola cohorte es la mayor comparabilidad de los grupos de expuestos y no expuestos y, por lo tanto, su mayor capacidad demostrativa. La principal ventaja de los de doble cohorte es que la cohorte de referencia (los no expuestos) habitualmente es la población de la nación o región donde se ubica la cohorte de expuestos, y sus datos de mortalidad o morbilidad (variables de resultado) se toman de las estadísticas oficiales o de registros de enfermedades. Por consiguiente, el coste del estudio se reduce de forma sustancial.

Un ejemplo de estudio prospectivo de una sola cohorte es el de los médicos británicos, iniciado en 1950 por Doll y Hill, para medir el efecto del tabaco sobre la aparición del cáncer de pulmón. Se han publicado recientemente los resultados del seguimiento de estos médicos durante 40 años, que revelan dos características típicas de los estudios de cohortes: primero, proporcionan información sobre la incidencia de la enfermedad, y segundo, proporcionan información sobre varios tipos de eventos resultado. Se observa la mortalidad por varias localizaciones tumorales, pero el artículo incluye también información sobre la mortalidad por enfermedades vasculares, respiratorias no tumorales, y muchos de los grandes grupos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE).

Esto permite una evaluación más completa del efecto de un factor sobre la salud. Sin embargo, también supone problemas de interpretación, porque cuando se buscan muchas cosas, el azar puede hacer que casi siempre se encuentre algo, aunque carezca de sentido o interés.

Un ejemplo de estudio retrospectivo de doble cohorte es el realizado para medir los efectos de la exposición crónica a bajas dosis de radiaciones ionizantes entre los trabajadores de la JEN. La recogida de datos se realizó durante los años 1993 y 1994. La cohorte quedó definitivamente formada por 5.657 trabajadores que tuvieron una relación administrativa directa con la JEN al menos durante 6 meses, en el período comprendido entre el 1 de enero de 1954 y el 31 de junio de 1992. El seguimiento de cada trabajador acaba en el momento de su muerte, el 31 de diciembre de 1992 o en la fecha del último contacto con dicho trabajador (pérdida en el seguimiento). Se realiza una comparación de la mortalidad de esta cohorte con la mortalidad de la cohorte formada por toda la población española del mismo sexo y edad durante el período 1954 a 1992. Los resultados de esta comparación se expresan a través de razones estandarizadas de mortalidad (REM). En el numerador de la REM están las muertes observadas en la cohorte de la JEN. En el denominador, las muertes que serían de esperar en la cohorte de la JEN, si ésta tuviera la mortalidad de la población española. Esta comparación pretende responder a la pregunta: ¿aumenta el trabajo en la JEN el riesgo de muerte con relación al del conjunto de españoles de igual sexo y edad?

Una REM superior a 1 significa un exceso de mortalidad en la JEN, y viceversa. La mayoría de las REM presentan valores inferiores a 1. Es una manifestación del «efecto del trabajador sano», un problema de comparabilidad entre la cohorte de la JEN y la población española. Este efecto se produce a través de varios mecanismos; dos son los más conocidos: el primero es la selección del personal por su buen estado de salud para el ingreso al trabajo; aquellos que se encuentran en mal estado de salud o tienen unos factores de riesgo muy elevados tienen más dificultades para encontrar empleo; el segundo es el mayor nivel socioeconómico de los que tienen empleo, asociándose a hábitos de vida más saludables y un mejor acceso a los servicios sanitarios.

Por todo ello, a priori, y con independencia del efecto de las condiciones de trabajo en la JEN, el riesgo de muerte de sus trabajadores es menor que el de la población española. Esto no quiere decir que la comparación sea inútil. Es posible encontrar causas de muerte cuyo riesgo aumente por el trabajo en la JEN, de forma que, para ellas, la REM es superior a 1. Es el caso de las enfermedades respiratorias de origen no tumoral, de los tumores óseos y del cáncer de pulmón en los mineros. Por otro lado, la interpretación de los resultados es que en todos los casos el efecto del trabajo en la JEN es, al menos, el medido por la REM. Además, estos resultados adquieren mayor solidez si se observa una relación dosis-respuesta y son consistentes con las de otros estudios similares.

Los autores del estudio JEN realizaron también una comparación interna de la mortalidad de los trabajadores de la JEN según su nivel de exposición a radiaciones ionizantes (estudio retrospectivo de una sola cohorte). Con ella se intenta responder a la pregunta de si la exposición a radiaciones ionizantes de los trabajadores de la JEN aumenta el riesgo de muerte. Esta comparación ilustra dos cosas:

1. que es posible incorporar un diseño de una sola y de doble cohorte simultáneamente dentro de la misma investigación, y
2. que la elección del grupo de comparación determina la pregunta que es posible responder por cada diseño.

Seguimiento de una cohorte

Una cohorte se sigue para identificar un número de eventos suficiente con objeto de medir, de forma estable y precisa, la variable resultado, y comparar su magnitud entre los expuestos y no expuestos al factor de riesgo. Cuanto más infrecuente sea el suceso de interés, o más tarde en aparecer, más largo deberá ser el seguimiento. Éste puede acortarse aumentando el tamaño de la cohorte y seleccionando a sujetos con alto riesgo de desarrollar el evento resultado. Una de las razones por las que los primeros estudios de epidemiología cardiovascular se realizaron en hombres es porque presentan un mayor riesgo coronario que las mujeres.

El período de seguimiento debe ser superior al tiempo de inducción del evento resultado. El seguimiento de una cohorte de fumadores que han consumido tabaco durante sólo 2 años no puede medir el efecto de este producto sobre el cáncer de pulmón. De hecho, un cáncer diagnosticado durante esos 2 años no puede atribuirse al tabaco. Los anglosajones utilizan los términos exposure y experience para distinguir, respectivamente, el tiempo en que se está expuesto a un factor de riesgo del tiempo en que se está expuesto a sus efectos. Por otro lado, el tiempo de inducción de un efecto puede ser mayor que el de reversión. El tabaco necesita más de 15 años para producir cardiopatía isquémica, pero el riesgo coronario de los ex fumadores se iguala al de los que nunca han sido fumadores, a los 5 años de dejar de fumar.

Idealmente, el seguimiento de una cohorte debe medir de forma completa un efecto y conocer su magnitud en el transcurso de toda la vida. El seguimiento durante 40 años de la cohorte de médicos británicos ha demostrado que los efectos del tabaco son aún mayores que los medidos después de seguimientos más cortos. A los 20 años, un tercio de todas las muertes de la cohorte eran atribuibles al tabaco. Después de 40 años, la mitad de ellas son atribuibles a este factor de riesgo. El seguimiento a lo largo de 50 años de estos mismos médicos ha confirmado estos resultados, y ha estimado además que como promedio los fumadores mueren 10 años antes que los no fumadores. Por otro lado, el seguimiento de la cohorte de los supervivientes de las explosiones de Hiroshima y Nagasaki durante 50 años ha demostrado que el tiempo de inducción de leucemias por las radiaciones ionizantes es muy corto, de 2 a 8 años. Sin embargo, el efecto de las radiaciones sobre la leucemia desaparece a los 25-30 años de la exposición.

Si no se identifican todos los eventos resultado, se produce una infraestimación de su incidencia. Aunque sólo se pierdan unos pocos de ellos, la infraestimación puede ser muy importante si la variable resultado es infrecuente. Si, además, las pérdidas afectan de diferente forma a los dos grupos de comparación, se produce un sesgo en la medida del efecto del factor de riesgo. En general, se considera deseable conocer el estado vital al menos del 90-95% de los miembros de la cohorte, y la causa de muerte del 90-95% de los fallecidos. Es por este motivo que deben adoptarse todas las medidas posibles para evitar pérdidas en el seguimiento (tabla 11-4). La primera de ellas es excluir a todos los sujetos cuyo seguimiento puede presentar problemas, porque anuncien cambios de domicilio, pertenezcan a grupos socialmente marginados, etc. Esto puede reducir la validez externa de la cohorte, pero garantiza una medida más correcta de la variable resultado. En cualquier caso, la validez interna es un requisito previo para la externa.

Tabla 11-4. Estrategias para el seguimiento de una cohorte

Excluir a aquellas personas con especiales dificultades para el seguimiento

• Personas que piensen cambiar de residencia
• Personas que expresen su deseo de no ser seguidas o anuncien dificultades para ello

Recoger información que permita el seguimiento

• Dirección postal y teléfono de los participantes
• Dirección postal y teléfono de amigos y familiares que no convivan con el participante en el estudio
• Dirección postal y teléfono del médico de cabecera o de su centro de salud
• Documento Nacional de Identidad, cartilla de la Seguridad Social y/o cartilla sanitaria individual
• Dirección postal y teléfono de la empresa del participante en el estudio

Ejecución del seguimiento

• Contacto con los participantes, y si no es posible, con los familiares, amigos y médico
  • Por teléfono, con llamadas múltiples incluyendo noches y fines de semana Por correo, con cartas múltiples a franquear en destino
  • Visitas de entrevistadores en el domicilio o empresa
  • Reconocimientos médicos laborales periódicos
• Consulta a sistemas de información externos a la cohorte
  • Bases de datos de mortalidad del Instituto Nacional de Estadística o de las oficinas de mortalidad de las comunidades autónomas
  • Libro de defunción de los Registros Civiles
  • Base de datos de pensiones públicas del Instituto Nacional de la Seguridad Social
  • Conjunto de datos al alta hospitalaria, gestionado por las comunidades autónomas
  • Registros de tumores
  • Etcétera

Al inicio del estudio se recogen datos de filiación. Es preciso recoger también los de amigos y familiares que no conviven con los participantes en el estudio y pueden facilitar su localización si dichos participantes cambian de domicilio.

Durante el seguimiento puede ser útil mantenerse en contacto con los participantes (ej. felicitándoles por su fiesta onomástica y con motivo de la Navidad) para mantener viva la conciencia de participación en el estudio y actualizar sus datos de filiación. El seguimiento puede realizarse entrando en contacto directo con los participantes para obtener información de la variable resultado o recogiéndola de bases de datos automatizadas. Ambos sistemas no son excluyentes, por lo que puede completarse la información del primero a partir del segundo. La consulta de bases de datos es más barata y es el método más habitual en seguimientos retrospectivos.

Es posible establecer contacto directo por correo, teléfono o entrevistas «cara a cara». En estos casos tal vez sea necesario localizar a los participantes cuando se encuentran en casa, los fines de semana y durante las tardes y noches. El seguimiento de cohortes laborales puede hacerse a través de los reconocimientos médicos periódicos, que tienen lugar al menos anualmente en muchas ocupaciones. Por último, cabe realizar el seguimiento de pacientes con motivo de sus contactos con el sistema sanitario para recibir asistencia. Su seguimiento pretende conocer el pronóstico de la enfermedad y sus determinantes, y se describe con mayor detalle en otros capítulos.

Si la variable resultado es la mortalidad, la base de datos de elección es la del movimiento natural de la población gestionada por el Instituto Nacional de Estadística (INE). Permite identificar las muertes ocurridas y su causa, en todo el territorio nacional después de 1987, pues con anterioridad no se mantienen los códigos de identificación de los sujetos.

Para garantizar la confidencialidad de la información y el secreto estadístico, el INE devuelve la información agregada en forma de tablas, de acuerdo con un plan de explotación elaborado por los investigadores, o bien pide a los investigadores que analicen los datos en su sede. En cualquier caso, los pormenores se establecen en un acuerdo entre el INE y los investigadores. Si se conoce el lugar de residencia o el municipio de defunción de los sujetos, puede consultarse la base de datos de las oficinas estadísticas de mortalidad de las comunidades autónomas; si se conoce el municipio de la posible defunción, puede recurrirse al libro de defunción del Registro Civil. Sin embargo, a partir de 1994 ha dejado de ser obligatorio registrar la causa de muerte en el libro de defunción del Registro Civil.

Recientemente ha entrado en funcionamiento el Índice Nacional de Defunciones, que, gestionado por el Instituto de Información Sanitaria, es el primer instrumento específicamente diseñado para reportar el estado vital de las personas a los sistemas de información sanitaria en todo el territorio nacional (BOE n. o 54, de 3 marzo de 2000). Los datos de dicho índice son los de la inscripción de la defunción en el Registro Civil y, por lo mismo, tampoco incluyen la causa de defunción. Otra base de datos para el seguimiento de la mortalidad, fundamentalmente de trabajadores, es la de pensiones públicas del Instituto Nacional de la Seguridad Social (INSS). Esta base se actualiza mensualmente con las defunciones proporcionadas por el INE. Obviamente, no contiene información sobre la causa de muerte, pero sí sobre el municipio de residencia, y a partir de ese dato puede continuarse la búsqueda.

Cuando la variable resultado es la morbilidad, y ésta ha sido atendida en hospitales, hay la posibilidad de acudir al conjunto básico de datos al alta hospitalaria, de desarrollo muy avanzado en los hospitales públicos y privados. Para iniciar la búsqueda es conveniente saber la comunidad autónoma en que ha sido atendido el sujeto y, en algunos casos, el hospital. Si el evento de interés es un tumor, también pueden utilizarse los registros específicos de estas enfermedades.

Análisis de los datos

El análisis de los datos consiste en calcular la incidencia de la variable resultado (enfermedad, muerte, etc.) y compararla entre los sujetos expuestos y los no expuestos al potencial factor de riesgo. Cuando la mayoría de los sujetos han sido seguidos aproximadamente durante el mismo tiempo, la medida más adecuada de incidencia es la llamada incidencia acumulada (riesgo). Si no es así, debe calcularse la densidad de incidencia (tasa) (fig. 11-3).

La información sobre la exposición y la enfermedad suele presentarse en tablas de contingencia (fig. 11-3). En los estudios de cohortes, las tablas se leen de izquierda a derecha, es decir, desde la exposición hasta la enfermedad. Las diferencias absolutas o relativas (razones) de las incidencias de la enfermedad en los dos grupos de comparación constituyen medidas de la asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad; si se considera que la relación es causal, constituyen medidas del efecto del factor de riesgo. Estas medidas se calculan de la misma forma y tienen el mismo significado para la incidencia acumulada y para la densidad de incidencia. Por ello, se realizarán los cálculos usando incidencias acumuladas.

El riesgo relativo (RR) es la incidencia de enfermedad en los expuestos dividida por la incidencia en los no expuestos al factor de riesgo (tabla 11-5). Es una medida de la fuerza de la asociación, y proporciona información útil para juzgar si una asociación, que no se debe al azar ni a errores sistemáticos, puede ser causal; por este motivo, es la forma más habitual de presentar los resultados de los estudios etiológicos. Carece de unidades, su límite inferior es 0 y el superior es infinito. Un RR igual a 1 significa que ambas incidencias son iguales y, por lo tanto, el potencial factor de riesgo carece de efecto sobre la aparición de la enfermedad. Valores superiores a 1 significan que el factor aumenta el riesgo de enfermar. La mayoría de los factores de riesgo toman valores entre 1 y 2. Se trata de efectos pequeños o moderados que requieren muestras de gran tamaño para alcanzar la significación estadística, es decir, para demostrar que son diferentes a 1.

En general, hay que desconfiar de valores muy altos del RR. Suelen deberse a errores de cálculo o son hallazgos obvios. Por ejemplo, obtener que el RR de muerte por desplazarse en automóvil a 200 km/h es 25 en relación con los que conducen a 90 km/h resulta una obviedad. Sin embargo, también hay ejemplos en los que no se cumple esta regla. Así, el tabaco, que es el factor aislado responsable de más muertes en las sociedades occidentalizadas y que presenta una gran prevalencia, tiene RR superiores a 5 para el cáncer de pulmón. Otros factores también pueden presentarlos, como el asbesto en la producción de mesotelioma y cáncer de pulmón, pero su prevalencia en la población general es escasa. Un RR inferior a 1 significa que el factor de estudio reduce el riesgo de la variable resultado (enfermar, morir, etc.); no se trata de un factor de riesgo, sino de un factor protector. Es el resultado que se espera obtener cuando se evalúa un medicamento o una vacuna.

Cuando la variable resultado es la mortalidad general y se usa la incidencia acumulada, es necesario acompañar el valor del RR del tiempo de seguimiento de la cohorte, pues el RR se irá aproximando a 1 en el transcurso de los años según las incidencias se aproximen al 100% en los dos grupos de comparación. En cualquier caso, siempre es una buena práctica, ya que el RR puede cambiar durante el seguimiento, según se va manifestando el efecto del factor riesgo al alcanzarse el tiempo de inducción o a medida que envejecen los miembros de la cohorte. Por ejemplo, algunos de los factores de riesgo clásicos de las enfermedades cardiovasculares, como la colesterolemia o el tabaco, reducen su valor en los ancianos.

La tabla 11-6 presenta las medidas de asociación entre el consumo de tabaco y la aparición de cáncer de pulmón calculadas a partir del seguimiento de 40 años de la cohorte de médicos británicos. En este caso, un RR de 14,9 significa que, en un período de 40 años, los fumadores tienen 14,9 veces más riesgo de morir por cáncer de pulmón que los no fumadores.

Tabla 11-6. Medidas de asociación entre el consumo de cigarrillos y el cáncer de pulmón en hombres

• Mortalidad por cáncer de pulmón entre fumadores de cigarrillos: 209/100.000/año
• Mortalidad por cáncer de pulmón entre no fumadores de cigarrillos: 14/100.000/año
• Mortalidad por cáncer de pulmón en el conjunto de la cohorte (fumadores y no fumadores): 141/100.000/año
• Prevalencia de consumo de tabaco en el conjunto de la cohorte (fumadores y no fumadores): 0,65 (65%)

Medidas de asociación:

• Riesgo relativo: (209/100.000) / (14/100.000) = 14,9
• Riesgo atribuible: (209/100.000) – (14/100.000) = 195/100.000
• Proporción de riesgo atribuible: (195/100.000) / (209/100.000) × 100 = 93,3%
• Índice de intervención: 1 / (195/100.000) = 512
• Riesgo atribuible poblacional: (141/100.000) – (14/100.000) = (195/100.000) × 0,65 = 127/100.00
• Proporción de riesgo atribuible poblacional: (127/100.000) / (141/100.000) × 100 = 90,1%

El RR también puede calcularse cuando la variable de exposición es continua. Generalmente se buscan puntos de corte que definen categorías de exposición, y se calcula el RR de cada categoría comparando la incidencia de enfermedad en cada una de ellas con la de referencia, que suele ser el nivel más bajo de exposición (tabla 11-7). Los puntos de corte deben establecerse en el diseño del estudio y suelen atender a uno de los siguientes criterios:

1. grupos de exposición de igual tamaño definidos, por ejemplo, por cuartiles o quintiles del factor de riesgo, y
2. grupos definidos por la magnitud de la exposición y su significado biológico o conductual.

En el caso del tabaco, los puntos de corte pueden ser no fumadores, fumadores de 1-14 cigarrillos, de 15-24, y de 25 o más. Una vez calculados los RR para cada nivel de exposición, puede estudiarse si existe una relación dosis-respuesta y la función matemática que mejor la describe.

El riesgo atribuible (RA) es la diferencia de la incidencia de enfermedad entre los expuestos y no expuestos al factor de riesgo (tabla 11-5). Es una medida del efecto absoluto del factor de riesgo y representa el «exceso» de riesgo de enfermar, entre los expuestos, atribuible al factor de riesgo. Por consiguiente, a diferencia de lo que ocurre con el RR, el cálculo del RA implica la asunción de una relación causal entre el factor de riesgo y la enfermedad. El límite inferior del RA es 0 y el superior es 100 o infinito, según se manejen tasas o densidades de incidencia, respectivamente. Si la incidencia se mide como densidad, el RA se divide por unidades de tiempo.

En el caso del tabaco y el cáncer de pulmón (tabla 11-6) un RA de 195/100.000 significa que el tabaco produce casi 2 muertes por cáncer de pulmón al año entre cada 1.000 fumadores; ésta es la mortalidad por cáncer de pulmón que se evitaría erradicando el tabaco en este colectivo. Una medida derivada del RA es la proporción de riesgo atribuible (RA %), también llamada fracción etiológica. Es el RA dividido por la incidencia de enfermedad en los expuestos (tabla 11-5). Es otra forma más de presentar el impacto del factor de riesgo entre los expuestos a él. Expresado en términos útiles para la prevención, representa la proporción de la incidencia de enfermedad que se evitaría entre los expuestos si se erradicara el factor de riesgo. Al ser una proporción, carece de unidades, su límite inferior es 0 y el superior es 1 (100 si se expresa como porcentaje). En nuestro ejemplo (tabla 11-6), un 93,3% de RA significa que el 93,3% de los cánceres desarrollados por los fumadores durante los 40 años del seguimiento se deben al consumo de tabaco. Por lo tanto, ese mismo porcentaje se habría evitado si no hubieran fumado. También puede estimarse el número de sujetos cuyo hábito tabáquico habría que interrumpir para evitar una muerte o evento adverso; es el llamado índice de intervención (II). II = 1/RA.

En el ejemplo, II es 512, y significa que hay que evitar el hábito tabáquico en 512 fumadores para evitar una muerte por cáncer de pulmón cada año. En el contexto clínico, el II también se conoce simplemente como el «número de sujetos que hay que tratar» para evitar un evento no deseable.

Si se trata de un factor protector, puede calcularse una medida análoga a la RA %, la llamada fracción preventiva (FE), que representa la proporción de la incidencia de enfermedad evitada entre los expuestos por la acción del factor protector:

$$FE = \frac{\left (Io - Ie \right )}{Io \times 100} = \left (1 - RR \right ) × 100$$

donde Io es la incidencia en los no expuestos, e Ie, la incidencia en los expuestos al factor de riesgo.

El riesgo atribuible en la población general (RAP) es la diferencia de la incidencia de la enfermedad entre la población general y los no expuestos al factor de riesgo. También cabe calcularlo multiplicando el RA por la prevalencia del factor de riesgo en la población general (tabla 11-5). Tiene las mismas unidades y límites que el RA. Es una medida del impacto del factor de riesgo en la población general, que ha de ser menor que en los expuestos al factor de riesgo, al estar formada por expuestos y no expuestos a dicho factor. Representa el «exceso» de incidencia de enfermedad que se evitaría en la población general si se erradicara el factor de riesgo. Es, junto con la RAP %, la medida de efecto de mayor importancia en salud pública. En nuestro ejemplo (tabla 11-6), un RAP de 127/100.000 mide la reducción de la mortalidad anual por cáncer de pulmón en el conjunto de la cohorte si se erradicara el consumo de tabaco. La proporción de riesgo atribuible en la población general (RAP %) es una medida derivada del RAP y se obtiene dividiendo éste por la incidencia total de enfermedad en el conjunto de la población (tabla 11-5). Representa la proporción de la incidencia de enfermedad que se evitaría en la población general si se erradicara la exposición al factor de riesgo. La RAP % carece de unidades, su límite inferior es 0 y el superior es 1 (100 si se expresa como porcentaje). En el caso del tabaco y el cáncer de pulmón, una RAP % de 90,1% significa que la erradicación del consumo de tabaco reduciría la mortalidad por cáncer de pulmón en la cohorte de estudio en un 90,1%. También es posible calcular el número de muertes atribuibles al tabaco multiplicando la RAP % por el número de muertes por cáncer de pulmón.

Un factor de riesgo con un RR modesto puede tener un gran impacto sobre la salud pública, una elevada RAP %, si su prevalencia es muy alta. Es el caso de la presión arterial y su impacto sobre la cardiopatía isquémica; su RR es aproximadamente 2, pero alrededor del 20% de la población presenta este factor de riesgo. Por el contrario, el asbesto tiene un RR superior a 10 sobre la mortalidad por cáncer de pulmón, pero su impacto sobre la mortalidad por esta enfermedad es sólo moderado, porque su prevalencia en la población general es muy baja. Sin embargo, tiene un enorme impacto sobre los expuestos profesionalmente a este material. En general, una RAP % muy elevada es consecuencia de un alto RR y una amplia distribución del factor de riesgo en la población. Esto dificulta identificar nuevas causas de la enfermedad, porque el factor de riesgo podrá actuar como un potente factor de confusión en la nueva relación de estudio; en concreto, el efecto debido a la confusión por el factor de riesgo puede ser mucho mayor que el efecto de la nueva causa que se estudia. Una estrategia útil es restringir la cohorte a los no expuestos al factor de riesgo.

Las medidas de asociación descritas tienen una variabilidad derivada de la selección muestral en los estudios, y es posible calcular pruebas de significación estadística e intervalos de confianza para ellas. Por otro lado, el análisis de los datos debe iniciarse comprobando la comparabilidad de los grupos de expuestos y no expuestos, es decir, asegurando que son homogéneos en la distribución de otros predictores de la variable resultado, distintos del factor que debe evaluarse. Si no es así, hay que ajustar las medidas de asociación por la acción de dichos predictores mediante métodos estadísticos, como la regresión multivariante.

Ventajas y limitaciones de los estudios de cohortes

Los estudios de cohortes son la forma más intuitiva de estudiar la historia natural de la enfermedad. Permiten medir la incidencia del evento resultado y establecer con claridad la secuencia temporal de las variables de estudio (tabla 11-8). Esta propiedad es importante para estudiar relaciones causales que pueden ser bidireccionales. Se ha observado que la colesterolemia inferior a 180 mg/dl se asocia al cáncer. ¿El cáncer produce un descenso de la colesterolemia?, ¿o es la hipocolesterolemia la que produce el cáncer? La única forma de descartar que el cáncer hace descender la colesterolemia es seleccionar a sujetos libres de cáncer, medirles la colesterolemia, y hacerles un seguimiento para ver si el riesgo de cáncer se eleva a lo largo del tiempo entre los que presentan concentraciones de colesterolemia más bajas.

Tabla 11-8. Ventajas y limitaciones de los estudios de cohortes

Ventajas

• Miden la incidencia de la enfermedad
• Establecen con claridad la secuencia temporal de acontecimientos de interés
• Son útiles para medir los efectos de exposiciones infrecuentes en la población
• Miden la relación entre la exposición y varias enfermedades
• Se mide la exposición sin el sesgo derivado de conocer la presencia de la enfermedad (esta propiedad es especialmente cierta para los estudios prospectivos)
• Evitan el sesgo de supervivencia en la medida de la relación de estudio
• Estudios prospectivos: mayor control en la selección de participantes y más calidad en la medida de las variables
• Estudios retrospectivos: más rápidos y baratos

Limitaciones

• Relativamente costosos en tiempo y dinero, cuando se comparan con otros diseños analíticos
• Puede ser muy costoso estudiar a grandes grupos de personas a lo largo del tiempo
• Poco adecuados para estudiar las causas de enfermedades infrecuentes (con la posible excepción de los estudios retrospectivos)
• Poco adecuados para estudiar enfermedades con un largo período de inducción (con la posible excepción de los estudios retrospectivos)
• Estudios prospectivos: más costosos y de mayor duración
• Estudios retrospectivos: menos control sobre la selección de participantes y menor calidad en la medida de las variables

Estos estudios son útiles para medir los efectos de exposiciones infrecuentes en la población, ya que se puede buscar y seleccionar a sujetos con dicha exposición. Por ejemplo, para conocer los efectos del asbesto —un factor cuya exposición es rara en la población general—, el diseño más adecuado es seleccionar una cohorte laboral que trabaje con este material. A continuación, se comparará la incidencia de enfermedad con la de una población de referencia, que puede ser la población general, trabajadores de la misma fábrica no expuestos al asbesto, o trabajadores de la misma fábrica con varios grados de exposición a este material, para estudiar la relación dosis-respuesta.

Los estudios de cohortes son adecuados para estudiar una gran variedad de posibles efectos de la exposición a un factor de riesgo. Desde un punto de vista metodológico, tienen, además, dos grandes ventajas. En primer lugar, la medida de la exposición al factor de riesgo no está condicionada en los estudios prospectivos por el conocimiento de la variable resultado, ya que ésta no ha tenido lugar en el momento de medir la exposición (a diferencia de lo que ocurre en los estudios de casos y controles o en los estudios retrospectivos de cohortes). En segundo lugar, los estudios de cohortes pueden ser la forma más idónea de investigar las causas de enfermedades o problemas de salud rápidamente fatales, ya que evitan el llamado sesgo de supervivencia. En estas enfermedades fatales, como el cáncer de páncreas o de esófago, el infarto de miocardio o los accidentes de tráfico, puede ser difícil seleccionar casos incidentes de la enfermedad para comparar la frecuencia de exposición a potenciales factores de riesgo con la de los no casos. Por otro lado, si se lograra estudiar casos prevalentes, se podría mezclar el efecto del factor de riesgo sobre la incidencia de la enfermedad con su efecto sobre la supervivencia de ella. Sin embargo, un adecuado seguimiento de los sujetos permite identificar primero cuándo aparece la enfermedad y, luego, cuándo sobreviene la muerte, y medir ambos efectos de forma independiente (tabla 11-8).

Por último, tal como se vio en el apartado sobre estudios prospectivos y retrospectivos, los estudios de cohortes prospectivos aseguran un mayor control en la selección de los sujetos y una mayor calidad de la información, pero tienen mayores costes de tiempo y dinero (tabla 11-8).

La principal limitación de los estudios de cohortes es la necesidad de seguir a un grupo de sujetos y evitar pérdidas en el seguimiento. Por ello, son poco adecuados para el estudio de enfermedades infrecuentes o con largos períodos de inducción (aunque los estudios de cohortes retrospectivos pueden servir para estas situaciones). Asimismo, el seguimiento de los sujetos hace que sean más largos y caros que los estudios de casos y controles (tabla 11-8).