Farmacoepidemiología

Recordemos que la farmacoepidemiología consiste en «la aplicación de los conocimientos, métodos y razonamientos epidemiológicos al estudio de los usos y efectos (beneficiosos y adversos) de los medicamentos en poblaciones humanas». En consecuencia, su objetivo es describir, analizar, predecir y, por lo tanto, planificar los usos y efectos de los distintos tratamientos referidos a las variables de persona, lugar y tiempo.

Esta ciencia permite perfeccionar el desarrollo y el uso de los medicamentos y ayuda a ampliar los conocimientos sobre la etiología de las enfermedades, y en último término, mejorar el estado de salud de nuestra sociedad.

Estudios farmacoepidemiológicos

La farmacoepidemiología emplea el razonamiento y el método epidemiológico en cualquier fase del desarrollo de los medicamentos, tanto durante las fases iniciales, preautorización, en las que el objetivo principal es conocer la eficacia mediante estudios experimentales o de intervención, como en los realizados una vez aprobado y comercializado el nuevo producto, estudios de postautorización que nos permitirán conocer la efectividad del medicamento.

Según Strom, la motivación para realizar este tipo de estudios puede surgir por razones y con objetivos diferentes —regulación (registro), comercialización, legales y clínicas— y cualquier estudio debe ser realizado por varias de ellas. Así, un estudio farmacoepidemiológico puede surgir como respuesta a las notificaciones de RAM recibidas por las agencias reguladoras. La industria los utiliza en ocasiones como vía para informar a los prescriptores o para abrir nuevos mercados, estudiando grupos de pacientes diferentes a los incluidos en la investigación precomercialización. Desde el punto de vista legal, pueden ser de gran utilidad en la defensa de las demandas si sus resultados prueban que el fármaco no es el causante de los efectos que se le atribuyen.

Pero la razón fundamental para realizar estos estudios farmacoepidemiológicos surge en el ámbito de la clínica para probar hipótesis, tanto para efectos beneficiosos como adversos. Este tipo de estudios son más necesarios cuando se trata de una nueva entidad química, cuando se usan en el tratamiento de procesos crónicos, que, por lo tanto, van a requerir tratamientos a más largo plazo que los abordados en la investigación previa a su comercialización o fármacos que se utilizan en enfermedades benignas o autolimitadas o que se usan en población sana, puesto que el nivel de toxicidad tolerado será menor si cabe.

Es importante diferenciar seguridad de riesgo, ya que virtualmente no hay nada que no implique riesgo; pero desafortunadamente la población tiene la percepción equivocada de que los medicamentos no tienen ni deberían tener riesgo alguno. Dado que no existe un medicamento absolutamente seguro, sería mejor pensar en términos de «grado de seguridad», y así considerar «fármaco seguro si sus riesgos se consideran aceptables». Para valorar esta «tolerancia del riesgo», se pondera tanto la gravedad y reversibilidad del acontecimiento ocasionado, su frecuencia o tipo, considerando menos tolerable una reacción irreversible, grave o de tipo B, y ocasionada por un fármaco para el que existen alternativas terapéuticas. Premisas estas que han de tenerse en cuenta a la hora de diseñar y realizar un estudio.

Para establecer una posible relación causal entre un medicamento y una reacción adversa o un efecto beneficioso, es necesario realizar estudios analíticos que pondrán de manifiesto el «peso» de la exposición, el fármaco. Para ello, la epidemiología pone a nuestra disposición sus diseños, desde los ensayos clínicos en fase IV, considerados, por lo general, poco eficientes para evaluar la seguridad después de la comercialización (ya que si lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento en sus condiciones reales de uso, no sería muy apropiado intervenir en la asignación del tratamiento), pasando por los estudios observacionales clásicos a los que hay que sumar algunos propios de este ámbito del medicamento. En todos ellos será muy útil la aplicación de los criterios de causalidad de Bradford-Hill, pero teniendo en cuenta las limitaciones específicas que pueden surgir, como la infranotificación, la poca calidad de los datos en algunas ocasiones o los problemas ocasionados por la mala clasificación, como se comentará más adelante.

Estudios farmacoepidemiológicos observacionales

Estudios de cohorte

Recomendables para el estudio de reacciones adversas relativamente frecuentes, que aparezcan tras una exposición corta al medicamento, o también en el caso de que su prevalencia de uso sea baja. Es necesario recoger información sobre potenciales factores de confusión y covariables, para ajustar la estimación cruda del riesgo mediante modelos de regresión. Estos estudios nos proporcionan información persona-tiempo (tiempo con el que contribuye cada sujeto durante el período de tratamiento), y por ello se consideran metodológicamente más fuertes, pero se trata de estudios por lo general difíciles y tediosos de realizar.

Estudios de casos y controles

Recomendables para estudiar reacciones adversas poco frecuentes o que requieren períodos largos de exposición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de un número de casos suficiente, sin que la muestra tenga que ser muy grande, como sucedería en un estudio de cohortes. Sus retos son asegurar que los controles surgen de la misma población y obtener una información exacta de la exposición, que es una tarea difícil, y además los casos suelen ser propensos a recordar mejor su medicación que los controles.

Casos y controles cruzados (crossover)

Es un diseño relativamente nuevo que se puede adaptar a la farmacoepidemiología. Es el equivalente a los ensayos clínicos cruzados, en los que el grupo de tratamiento pasaba a ser placebo después de un período de blanqueo. En los casos y controles cruzados cada paciente actúa como su propio control. Comparamos el patrón de exposición entre el «tiempo acontecimiento» y el «tiempo control».

Su mayor ventaja es que al ser el mismo paciente caso/ control, se eliminan los factores de confusión de los estudios clásicos. Las preguntas de investigación que se ajustan a este diseño deben reunir las siguientes características: la exposición debe ser transitoria, el efecto debe ser un acontecimiento agudo y los períodos de exposición deben tener la misma amplitud. Son especialmente útiles para enfermedades progresivas como la esclerosis múltiple (EM); así, por ejemplo, con este diseño se podría abordar la asociación entre la administración de una vacuna y el riesgo de recaída de EM. Las limitaciones de este diseño son, por un lado, tanto el sesgo de recuerdo, ya que los pacientes tienen dificultades para recordar su medicación, máxime si son períodos de un año o más, y, por otra parte, se suelen utilizar datos administrativos sobre las prescripciones que pueden informarnos sobre la dispensación de un fármaco en concreto, pero desconocemos si se ha tomado realmente.

Estudios casos-tiempo-control

Son una ampliación de los cruzados y se propusieron para controlar los factores de confusión que conducen a la asociación de un medicamento con un efecto, cuando en realidad es consecuencia de un aumento de su prescripción por los clínicos a lo largo del tiempo, ya que disponen de una mayor evidencia sobre su eficacia y no necesariamente al fármaco en sí. Un ejemplo de este diseño es el estudio de Spitzer et al. (1992) sobre el uso de b-agonistas como inhaladores y su potencial relación con el incremento de la mortalidad por asma. Los autores argumentaban que una posible explicación para ese incremento en la mortalidad (a pesar de haber controlado los factores de confusión) podía haber sido un aumento natural en el uso de inhaladores a lo largo del tiempo. Los investigadores propusieron usar un grupo control separado de la cohorte original para controlar este factor de confusión.

Así pudieron obtener información sobre el uso de bagonistas en el grupo control para ajustar los cambios, dependientes del tiempo, con respecto al uso de b-agonistas.

Estudios de casos y controles anidados

En lugar de analizar los datos para todos los miembros de la cohorte (estudio clásico), puede llevarse a cabo un estudio de casos y controles dentro de una cohorte. Está demostrado que usando la metodología apropiada, la cuantificación del riesgo obtenida en un estudio de casos y controles anidado, en el que se analizan los datos de una muestra de la cohorte, se aproxima bastante a la obtenida en un estudio de cohorte clásico. Esta idea surge en 1977. En vez de analizar los datos de persona-tiempo para todos y cada uno de los componentes de la cohorte (clásico), el investigador realiza un estudio de casos y controles en el que los casos están equiparados con una muestra de los controles. Generalmente consta de cuatro partes:

1. definición clara de la cohorte, incluyendo una definición específica del tiempo de entrada en la cohorte;
2. seguimiento de la cohorte y búsqueda del acontecimiento que nos interesa;
3. localización de los casos, y
4. selección aleatoria de los controles.

Se trata de un diseño que toma ventajas tanto de las cohortes como de los casos y controles, que permite controlar los factores de confusión y una mejor cuantificación de las exposiciones dependientes del tiempo, y usa técnicas estadísticas menos complejas que otros diseños.

Estudios caso-población

Se seleccionan los casos con independencia de su estado de exposición. A continuación, se determina la tasa y el patrón de exposición mediante un cuestionario estructurado. Seguidamente, y basándose en las estadísticas del consumo del medicamento, se estiman los datos persona-tiempo para expuestos y no expuestos en la población de donde parten los casos y la dosis media diaria de medicamento consumida por el paciente. Su primer componente es muy semejante al de los casos y controles, pero en lugar de estos últimos, se usan los datos de consumo de medicamentos para estimar la fracción de expuestos en la población de la que se han tomado los casos, lo que evita la principal limitación que representa que la prevalencia de uso del fármaco sea muy baja. Al final, el numerador son los casos seleccionados y el denominador, la prevalencia de consumo estimada. Capellà considera que resultados de este tipo de estudios se han de validar comparando con estudios estándar y se deben perfilar mejor los métodos, así como indicar claramente cómo se estiman numerador y denominador.

Limitaciones de los estudios observacionales

Hay que prestar una atención especial a las limitaciones que presentan los estudios observacionales, siendo la principal su susceptibilidad o propensión a los sesgos y factores de confusión, pero los avances recientes en epidemiología y bioestadística han sido muy útiles para controlarlos. A continuación se mencionan los más relevantes:

1. Sesgo de información. Suele ser muy frecuente que el sujeto no recuerde el nombre, la dosis o la frecuencia de consumo cuando se le entrevista. En los estudios de casos y controles, como ya se ha indicado, los casos recuerdan mejor que los controles su medicación. Del mismo modo, si la información sobre la enfermedad se recoge sólo entrevistando a los sujetos y no se contrasta con otras fuentes, puede estar sobre o infrarrepresentada, lo que conduce a obtener resultados sesgados.
2. Sesgo protopático. También llamado sesgo de causalidad reversa, se refiere a aquellas situaciones en las que inconscientemente se usa el fármaco que es la «exposición» para tratar la RAM que se está estudiando (ej. la utilización de AAS para tratar la fiebre ocasionada por el síndrome de Reye). Ante la sospecha de este sesgo, debe tratarse de definir la exposición de manera que no coincida en el tiempo con el efecto.
3. Sesgo de detección. Este sesgo se presenta cuando el efecto se diagnostica preferentemente en los sujetos expuestos al fármaco que se trata de asociar con él. Es lógico que los clínicos que controlan a los enfermos que consumen el fármaco a largo plazo presten más atención a su posible toxicidad y detecten más efectos adversos.
4. Sesgo del paciente sano. Los pacientes sanos suelen tener una mejor dieta, hacen más ejercicio, se hacen revisiones periódicas, etc, lo que puede tener efectos sobre el acontecimiento que se vaya a estudiar y pueden conducir a un resultado sesgado.
5. Sesgo por indicación (Channeling Bias). Tiene lugar cuando la asociación potencial entre un medicamento y una enfermedad está enmascarada o aumentada por su gravedad.
6. Factores de confusión. Se refiere a una situación en la que una variable externa se mezcla con la exposición de tal manera que se obtiene una estimación sesgada del efecto. Hay que tener presente tres criterios para poder considerar a una variable determinada como factor de confusión: la variable tiene que estar asociada con la exposición, tiene que estar asociada con el efecto y, por último, no puede ser un efecto de la exposición.

Bases de datos en farmacoepidemiología

Muchos de los estudios que se han mencionado se realizan fundamentalmente a partir de bases de datos informatizadas, que han permitido mejorar la eficiencia de la recogida de información, abaratando el coste de estos estudios y reduciendo el tiempo necesario para obtener resultados. Este último factor ha sido especialmente importante, ya que, ante riesgos graves, a menudo no era posible esperar a la finalización de estudios tradicionales para tomar decisiones reguladoras. Antes de su creación, la identificación y seguimiento de grandes cohortes de usuarios, aunque fuese un único fármaco, eran muy costosos y complicados.

Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemática información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios en grandes grupos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias, ingresos médicos con diagnósticos al alta). Esta información permite identificar cohortes de expuestos y no expuestos, de casos y controles, o bien adoptar estrategias de selección híbridas, como ocurre en los casos y controles anidados. Estas bases de datos pueden dar respuesta a preguntas tanto sobre el uso y los efectos de los medicamentos, como sobre los resultados de los programas para mejorar su uso.

Un exponente clásico de este tipo de bases de datos es la General Practice Research Database (GPRD), o Base de Datos para la Investigación en Medicina General, perteneciente al Departamento de Salud del Reino Unido (UKNHS) y mantenida por la Oficina Nacional de Estadística (ONS). Toda la información se mantiene bajo un estricto anonimato. Puede ser considerada como una base de datos poblacional debido a sus características, pues ningún segmento de población está excluido ya que la cobertura del UKNHS es universal, debido a su tamaño puede ser utilizada para el estudio de enfermedades poco frecuentes, está demostrada la calidad de la información sobre diagnósticos y permite, si es necesario, el acceso a las historias clínicas originales.

El Proyecto BIFAP (Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria) se basa en evaluar la viabilidad de una base de datos informatizada de titularidad pública que contenga información recogida por médicos de atención primaria del Sistema Nacional de Salud que utilicen ordenador en su consulta. Es un proyecto promovido por la AMPS en colaboración con el Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica, sin ánimo de lucro y que pretende evaluar únicamente los efectos adversos y beneficiosos de los medicamentos en grandes poblaciones. La recogida de datos de forma normalizada se inicia en enero de 2003, tras un período de optimización durante el año anterior. En septiembre de 2007 contaba con la colaboración voluntaria de 1.005 médicos de atención primaria (médicos de familia/generales y pediatras), procedentes de diez comunidades autónomas, y disponía de datos encriptados correspondientes a 2.208.652 pacientes, lo que evidencia que el BIFAP es una de las mayores bases de datos europeas para la realización de estudios epidemiológicos. Una vez concluida la primera fase del proyecto, a finales de 2007, se evaluará la viabilidad de mantener el BIFAP como una fuente de información permanente. Si así se decide, y tras establecer un procedimiento normalizado de uso de su información, el BIFAP estará a disposición de cualquier investigador o grupo de investigación para llevar a cabo estudios epidemiológicos.

Durante el tiempo que lleva en funcionamiento esta fase del proyecto se han realizado diferentes estudios que han sido publicados en los Boletines BIFAP, que están disponibles en la página web del proyecto: http://www.bifap.org.

No cabe duda de que el futuro de estas bases de datos parece prometedor ya que ahora se pueden incluir incluso datos de laboratorio y de diagnóstico por imagen, lo que permitirá plantear otras cuestiones de investigación.

Una vez detectada la reacción adversa y cuantificado el riesgo que supone la exposición al medicamento que la originó, es el momento de adoptar las medidas administrativas oportunas con el fin de disminuir el riesgo, que pueden oscilar entre la mera modificación de la ficha técnica del medicamento hasta su retirada del mercado. Asimismo, se ha de informar a los profesionales de la salud y a los propios pacientes de su existencia y, finalmente, adoptar las medidas de prevención oportunas. Durante el período de tiempo comprendido entre enero y octubre de 2007, la AEMPS ha publicado 14 notas sobre la seguridad de medicamentos de uso en seres humanos; la primera alerta se refiere a los bloqueadores α₁-adrenérgicos y el síndrome del iris flácido intraoperatorio, y la última hace referencia a la actualización sobre las condiciones de uso del piroxicam como medicamento de diagnóstico hospitalario.

Estudios de utilización de medicamentos

En las últimas décadas, los países desarrollados han asistido a un aumento progresivo del gasto farmacéutico que ha tenido como consecuencia el desarrollo de medidas conducentes a la contención, medidas de muy diversa naturaleza y que se pueden agrupar en lo que se conoce como «uso racional del medicamento», que pretende mejorar la calidad del consumo y de la utilización de los fármacos.

Podemos decir que los medicamentos están siendo utilizados de forma racional cuando nuestros pacientes reciben el tratamiento más adecuado (principio activo, forma farmacéutica, dosis, pauta y duración del tratamiento), al menor coste para ellos y para la comunidad. Consecuentemente, si los medicamentos son usados de forma racional, aumentará la calidad de los servicios sanitarios, por lo cual el conocimiento del consumo de medicamentos, tanto cualitativo como cuantitativo, actuará como un indicador indirecto de la calidad asistencial. Es en este punto cuando aparecen los estudios de utilización de medicamentos (EUM), que nos permiten conocer las necesidades farmacéuticas de nuestra población, la existencia de prescripciones inadecuadas, el aumento de la morbilidad iatrogénica y supervisar la práctica diaria. Se puede decir, por consiguiente, que detectan problemas y son útiles para diseñar y evaluar programas de intervención.

Al final de los años sesenta se publicó el que se considera como el primer estudio comparativo de utilización de medicamentos, que, a pesar de utilizar métodos rudimentarios, ya puso de manifiesto diferencias en los patrones de uso en los seis países estudiados. En los años setenta se constituyó, promovido y coordinado por la Oficina Regional Europea de la OMS, un grupo pluridisciplinario, que recibe el nombre de Drug Utilization Research Group (DURG), que desarrolló una metodología común basada fundamentalmente en la utilización de una clasificación internacional de los medicamentos (la más ampliamente utilizada es la Anatómico Terapéutica Química, ATC) y la utilización y reconocimiento de técnicas homogéneas, tanto para cuantificar como para cualificar el consumo de medicamentos.

En 1977, la OMS definió los EUM como aquellos que «estudian la comercialización, distribución, prescripción y uso de medicamentos en una sociedad, con especial énfasis en los resultados y consecuencias médicas, sociales y económicas». La definición aparecida en Estados Unidos es mucho más limitada: «prescripción, dispensación e ingestión de medicamentos». En ambas se reconoce explícita o implícitamente factores no farmacológicos (socioantropológicos, de comportamiento y económicos) que influyen en el uso de los fármacos; es decir, no sólo los aspectos médicos y no médicos que influyen en la utilización de los medicamentos, sino también los efectos de su uso a todos los niveles. De ello se desprende su marcado carácter interdisciplinario. El objetivo último de los EUM es conseguir que la prescripción real se aproxime a la ideal y, como consecuencia de ello, que la práctica terapéutica asistencial sea óptima, lo cual se puede alcanzar mediante la descripción de la utilización de los medicamentos, la valoración cualitativa de los datos obtenidos a fin de identificar problemas y, finalmente, la intervención sobre los problemas identificados.

Podemos expresar como objetivos específicos de los EUM:

1. Identificación y análisis de los problemas en relación con su importancia, causas y consecuencias.
2. Establecimiento de una base ponderada para utilizarla en la toma de decisiones para resolver un problema.
3. Determinación de los efectos de las acciones realizadas.

Si tenemos en cuenta estos objetivos, vemos que en este tipo de estudios están implicados tanto las autoridades sanitarias, la industria farmacéutica, los profesionales de la salud clínicos y académicos, sociólogos, economistas, como también los medios de comunicación y los propios consumidores.

Los estudios epidemiológicos descriptivos del proceso de utilización de fármacos constituyen la farmacocinética, mientras que los estudios sobre los efectos serán la farmacodinamia.

En función del elemento que pretenda describir, los EUM se pueden clasificar, como hace Arnau, en siete tipos diferentes. Hay que tener en cuenta que un mismo estudio puede describir más de un elemento y, por lo tanto, pertenecer a más de una categoría:

1. Estudios de consumo. Describen los medicamentos utilizados y las cantidades. Tratan de detectar desviaciones del consumo y se pueden diseñar con el fin de realizar comparaciones de distintos lugares en el mismo tiempo o para ver la evolución temporal.
2. Estudios de prescripción-indicación. Describen las indicaciones para las que se utiliza un fármaco o grupo de fármacos, valorando la calidad de la prescripción en comparación con un estándar, que desafortunadamente no siempre existe, y que es, por lo tanto, una de sus limitaciones.
3. Estudios de indicación-prescripción. Describen los fármacos utilizados en una determinada indicación o grupo de indicaciones. Permiten valorar si el tratamiento es el adecuado o si existe algún otro con mejor relación beneficio/riesgo/coste.
4. Estudios del esquema terapéutico. Describen las características de la utilización práctica de los medicamentos, con el fin de detectar aquellas que puedan dar lugar a una disminución de la eficacia o a un aumento tanto de las reacciones adversas como del coste del tratamiento.
5. Estudios de los factores que condicionan los hábitos de prescripción o dispensación. Describen las características de prescriptores, dispensadores, pacientes u otros elementos relacionados con los medicamentos que condicionan la prescripción y la dispensación.
6. Estudios sobre las consecuencias prácticas de la utilización de los medicamentos. Describen beneficios, efectos no deseables y costes de los medicamentos.
7. Estudios de intervención. Describen las características de utilización en relación con un programa de intervención concreto.

Los EUM también pueden clasificarse en función de la metodología utilizada, en cuyo caso se diferencian en estudios cuantitativos o de consumo y estudios cualitativos; por otro lado, esta clasificación resulta artificial pues es frecuente que un mismo estudio utilice ambas metodologías.

Las características de los EUM cuantitativos son, en primer lugar, que su objetivo es cuantificar el estado actual, las tendencias de desarrollo y el curso de la utilización del uso del medicamento a los distintos niveles. Se pueden utilizar los datos recogidos de forma rutinaria que nos pueden permitir realizar análisis atendiendo a diversas características como edad, sexo, clase social y morbilidad que pongan en evidencia áreas de infra o sobreutilización. Nos proporcionan los denominadores de las tasas de las RAM. Pueden utilizarse para monitorizar la utilización de fármacos específicos, con el objetivo de anticiparse a los problemas (ej. narcóticos, hipnóticos). También nos permiten estimar, de forma un poco basta, la prevalencia de la enfermedad (antiparkinsonianos y enfermedad de Parkinson). Y, por último, planificar la importación, producción y distribución.

Los estudios que cuantifican el consumo de medicamentos se pueden expresar en términos de gasto o bien en el número de unidades, que tienen gran utilidad con fines de política sanitaria; sin embargo, su aplicación es muy limitada para hacer comparaciones eficaces en tiempo o en lugar.

El antes mencionado DURG desarrolló una unidad técnica de medida y comparación que recibe el nombre de dosis diaria definida (DDD), entendiendo ésta como la «dosis promedio de mantenimiento en adultos para la indicación principal (o una de las indicaciones principales) del medicamento considerado», y que es actualizada periódicamente para casi todos los medicamentos. Hemos de comentar que la DDD es una unidad técnica de medida que puede no corresponderse con la utilizada por los pacientes, máxime cuando no se consumen todos los medicamentos prescritos o dispensados.

La cantidad de principio activo consumido en una población determinada y en un tiempo se puede expresar como DDD por 1.000 habitantes/día. En el medio hospitalario puede ser de mayor utilidad expresar el consumo como DDD por 100 camas/día (ajustando por tasa de ocupación, a efectos de realizar comparaciones). También se pueden utilizar otras unidades, como son la dosis diaria prescrita (DDP) y la dosis diaria real (DDR); no obstante, la más ampliamente empleada sigue siendo la DDD.

Cabe resaltar que la utilización de la DDD presenta una serie de limitaciones, entre las cuales destaca el amplio número de especialidades farmacéuticas que presentan combinaciones a dosis fijas de dos o más principios activos en el mercado español, por lo que esta unidad puede tener una utilidad limitada para reflejar el consumo de medicamentos.

Por su parte, los EUM cualitativos pretenden determinar si la utilización de los fármacos es apropiada cruzando, generalmente, los motivos o razones para la prescripción. La diferencia con los EUM cuantitativos, por lo tanto, es juzgar si el uso resulta «apropiado». Se pueden comparar aspectos como calidad, necesidad médica y conveniencia del medicamento con criterios explícitos predeterminados, que pueden ser parámetros como indicación de uso, dosis diaria o duración del tratamiento.

La calidad de la prescripción se evalúa empleando estándares predeterminados para iniciar intervenciones administrativas o educativas dirigidas a modificar los patrones de utilización que no son consecuentes con los estándares. Una parte primordial del programa es determinar la efectividad de estas intervenciones.

Para los EUM cualitativos, nos interesa conocer el número de pacientes en una determinada población que están consumiendo un medicamento de forma «apropiada» entre todos los que lo están consumiendo en un momento concreto. Una vez más, los datos no nos permiten determinarlo muy bien, a lo que se añade el problema de definir qué es «apropiado», que suele hacerse con criterios arbitrarios.

Para terminar, podemos hacer alusión a la alocución latina primun non nocere, atribuida a Hipócrates, y que desde entonces expresa el deber de los profesionales sanitarios de no causar daño, deber de máxima prioridad entre las obligaciones éticas de aquellos que se ocupan de la salud de sus conciudadanos.