Farmacovigilancia

Introducción y Conceptos

Durante los últimos años, la esperanza de vida de la población ha experimentado un aumento considerable y, en consecuencia, se ha producido un incremento notable en la frecuencia de enfermedades crónicas. Estas enfermedades requieren terapias farmacológicas muy prolongadas, y, en ocasiones, complejas, que pueden favorecer la aparición de errores, que dificultan la consecución del efecto buscado y convierten a los medicamentos en una causa de morbilidad e incluso de mortalidad importante en los países desarrollados.

En consecuencia, los medicamentos constituyen una pieza clave y muy especial en la asistencia médica diaria, ya que se utilizan prácticamente en todas las especialidades médicas y en situaciones muy diversas. Asimismo, los fármacos forman parte del contexto cultural con el que la sociedad asume la salud, y suponen un punto de encuentro o de contacto entre el profesional que los prescribe y el paciente que los recibe y, generalizando, también lo serían entre las estructuras sanitarias y los usuarios.

Como dice Strom, en las últimas décadas la medicina moderna ha sido bendecida con un arsenal farmacéutico mucho más poderoso que el que teníamos con anterioridad, lo que nos ha permitido proporcionar una mejor atención a nuestros pacientes, pero también podemos causarles un mayor daño.

Por otra parte, dado que los medicamentos son capaces de modificar la historia natural de la enfermedad, pueden ser utilizados como indicadores de resultados de la práctica médica. Éstos adquieren, entonces, una trascendencia que va más allá de su actividad terapéutica, de tal forma que, metafóricamente, pueden ser considerados como marcadores para estudiar el metabolismo de los sistemas de cuidados de salud en una comunidad.

El medicamento es posiblemente el recurso terapéutico y preventivo más utilizado, e implica que prácticamente toda la población ha estado, está o estará expuesta en mayor o menor medida a los beneficios que reportan, y también a los riesgos que la utilización de cualquier fármaco conlleva. Por lo tanto, es necesario seleccionar medicamentos para su posterior utilización por la población, que sean eficaces, efectivos, eficientes y, por supuesto, seguros.

Esta dualidad beneficio/riesgo del fármaco se conoce desde la Antigüedad. Hay que recordar que el propio término original griego, Pharmakon, hace referencia tanto a una acción de remedio como a una de veneno. En este sentido, Paracelso escribe:

«Todo es veneno, no existe nada que no sea venenoso, sólo la dosis determina si se induce envenenamiento».

Como sabemos, un medicamento se autoriza, registra y comercializa cuando se dispone de suficiente información para valorar su relación beneficio/riesgo de forma positiva. Ésta se obtiene mediante la investigación preclínica, a través de los modelos experimentales en animales (los cuales resultan insuficientes para predecir la toxicidad del fármaco en el ser humano), y mediante la investigación clínica preautorización por medio de los ensayos clínicos en fases I, II y III.

La investigación preautorización se ha realizado bajo «condiciones ideales», puesto que el tamaño de la población que ha recibido el fármaco es muy reducido, se ha administrado durante un corto período de tiempo y, además, en pacientes muy seleccionados. En consecuencia, cuando recibe la autorización para su aplicación, no significa que esté definitivamente establecida la relación beneficio/riesgo, sino que el fármaco en cuestión ha demostrado, a través de los ensayos clínicos, una eficacia suficiente y un perfil de seguridad aceptable; no obstante, al desconocerse su efectividad, su patrón absoluto de seguridad, así como las posibles interacciones con otros fármacos, nutrientes y/o enfermedades, podríamos decir que se encuentra en «libertad condicional». Por todo ello, es necesaria la investigación postautorización y, en consecuencia, la farmacovigilancia de los medicamentos.

La farmacovigilancia es una actividad de la salud pública cuyo objetivo es la identificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los medicamentos una vez comercializados. Lógicamente, está orientada a la toma de decisiones que permitan mantener la relación beneficio-riesgo de los medicamentos en situación favorable, o bien suspender su uso cuando esto no sea posible; para lograr estos objetivos, la farmacovigilancia obtiene la información de distintas fuentes, pero su soporte científico básico es la farmacoepidemiología.

La farmacoepidemiología se puede definir de una manera sencilla, tal como hace Alfonso Carvajal: «Ciencia que se ocupa de estudiar el impacto de los medicamentos en las poblaciones humanas utilizando para ello el método epidemiológico», o bien de una manera más completa, como la definición que nos da Miquel Porta:

«Ciencia que aplica el conocimiento, método y razonamiento epidemiológicos al estudio de los usos y efectos (beneficiosos y adversos) de los medicamentos en las poblaciones humanas».

El objetivo último de la farmacoepidemiología es describir, analizar, predecir y, por lo tanto, planificar los usos y efectos de los distintos tratamientos farmacológicos referidos a las variables de persona (población definida), lugar y tiempo. Así pues, nace de la conjunción de dos ciencias, la farmacología clínica y la epidemiología, proporcionando respuesta a muchas preguntas que se originan en el proceso de desarrollo, prescripción y utilización de los medicamentos, permitiendo evaluar el impacto que los fármacos y las vacunas tienen en el esquema general de las enfermedades.

Se podría decir que la farmacoepidemiología es el instrumento o método que utiliza la farmacovigilancia para cumplir con su objetivo de identificar, evaluar y prevenir los riesgos que pueden derivar del consumo de los medicamentos una vez comercializados. La farmacoepidemiología abarca tanto actividades de farmacovigilancia como estudios de utilización de medicamentos, definidos estos últimos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como aquellos que «estudian la comercialización, distribución, prescripción y uso de medicamentos en una sociedad, con especial énfasis en las consecuencias médicas, sociales y económicas de su utilización».

Desde la óptica de la salud pública, ¿para qué necesitamos y de qué puede servirnos la farmacoepidemiología? Miquel Porta contesta a esta pregunta con las razones siguientes:

1. Conocer el uso de los medicamentos y las causas de sus efectos beneficiosos y adversos.
2. Evaluar los efectos de las políticas que tanto el sector público como el privado adoptan sobre los medicamentos.
3. Mejorar los patrones de utilización de los medicamentos.
4. Valorar el impacto que cualquier tipo de fármaco (terapéutico, preventivo o diagnóstico) tiene sobre los patrones globales de morbilidad y mortalidad, es decir, sobre los «estados de salud» de una comunidad definida.

A su juicio, los conocimientos, los métodos, el razonamiento y la práctica de la epidemiología del medicamento deben redundar en una asistencia clínica de mayor calidad y en la mejora de los programas de salud pública, ambos integrados de la forma más fluida y eficiente posible.

Farmacovigilancia

La historia de la regulación de los medicamentos ha avanzado como consecuencia de los «desastres» desencadenados por las reacciones adversas derivadas de su consumo.

Así, dos episodios trágicos contribuyeron a concienciar a la comunidad científica sobre la necesidad de definir, cuantificar, estudiar y prevenir los efectos no deseados de los medicamentos. En primer lugar, las muertes ocasionadas en Estados Unidos, en los años treinta, por el dietilenglicol, presente como disolvente en un jarabe de sulfanilamida, y que tuvo como consecuencia la creación de la Food and Drug Administration (FDA). En segundo lugar, la «epidemia» de malformaciones congénitas ocasionada por la talidomida en Europa, en los años sesenta, que marcó un antes y un después en la investigación tanto pre como postautorización de los fármacos, y puso en evidencia la necesidad de establecer procedimientos para la recogida sistemática de información sobre reacciones adversas que podrían producirse después de la administración de un fármaco.

Laporte define la farmacovigilancia como el conjunto de actividades destinadas a la identificación y valoración de los efectos del uso, agudo y crónico, de los tratamientos farmacológicos, en el conjunto de la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos.

La nueva Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, en el capítulo VI desarrolla las garantías de seguimiento de la relación beneficio/riesgo en los medicamentos; y en el artículo 53 define la farmacovigilancia como «la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de los posibles efectos adversos de los medicamentos».

Si bien desde su inicio la farmacovigilancia nace como la monitorización de la seguridad de los medicamentos comercializados, no ha sido hasta los últimos años cuando se ha aceptado como tal, es decir, como un proceso continuo de evaluación que implica tanto a las compañías farmacéuticas como a las autoridades sanitarias, a los profesionales de la salud y a los propios pacientes, puesto que es una actividad de responsabilidad colegiada. Todos deben compartir la máxima información sobre los medicamentos con el fin de proteger a los pacientes de riesgos innecesarios, mediante la identificación rápida de las posibles reacciones adversas graves o desconocidas, lo que permitiría su prevención o, en su defecto, la reducción de su frecuencia o gravedad.

Ante un fármaco siempre debe sopesarse su eficacia terapéutica (beneficio) frente a los posibles efectos adversos (riesgos) que puede ocasionar, binomio que no sólo es deseable conocer a nivel poblacional, sino también a nivel individual, puesto que hay que tener presente que la percepción del riesgo varía de un paciente a otro, e incluso varía en un mismo paciente en períodos de tiempo distintos. En consecuencia, puede decirse que la acción de un medicamento es imprevisible, en función de los distintos mecanismos en que los pacientes lo asimilan, pudiéndose originar reacciones adversas de distinta naturaleza, frecuencia y gravedad.

Cuando se comercializa un nuevo fármaco, disponemos de un conocimiento limitado sobre su binomio eficacia/seguridad, lo cual, según Smith Rogers, puede deberse básicamente a cinco razones:

1. Demasiado pocos. El número de personas expuestas al medicamento antes de su comercialización suele ser entre 2.000 y 3.000 pacientes, cifra que hace imposible detectar reacciones adversas que sucedan con una frecuencia, por ejemplo, de 1/10.000.
2. Demasiado simple. Los pacientes en situaciones médicas complicadas o que reciben tratamientos concomitantes normalmente son excluidos de los estudios preautorización con el objetivo de simplificar la evaluación de la «eficacia» del medicamento.
3. Demasiada edad media. La población en la que se realiza esta investigación pertenece al grupo de «mediana edad», puesto que los muy jóvenes (niños) y los muy mayores son grupos vulnerables, aunque posteriormente sean usuarios potenciales.
4. Demasiado limitado. Las indicaciones para las que se emplea un medicamento en investigación están especificadas y bien definidas en el protocolo del estudio; ahora bien, una vez que el medicamento se comercializa, éste puede utilizarse en otras situaciones para las que no se ha evaluado el binomio riesgo/beneficio.
5. Demasiado breve. Algunas reacciones adversas se producen tras exposiciones muy prolongadas (crónicas), o requieren períodos de latencia muy largos (dietilestilbestrol y cáncer de vagina en las hijas), condiciones que no se dan durante la investigación preautorización.

En resumen, puede afirmarse que una vez se comercializa un medicamento, éste es utilizado en situaciones muy diferentes a las que fueron objeto de investigación en los ensayos clínicos preautorización, motivo que justifica la necesidad de seguir estudiando sus reacciones adversas, una vez registrado y disponible en el mercado. Además, hay que tener en cuenta que se utiliza en poblaciones mucho más amplias, de todas las edades, durante períodos de tiempo más prolongados y en pacientes con enfermedades concurrentes y/o tratamientos concomitantes.

En este contexto, la farmacovigilancia de las vacunas constituye un área especial y de gran interés, ya que estos medicamentos mayoritariamente se aplican a grandes cohortes de niños sanos, por lo que la evaluación de su binomio beneficio/riesgo debe ser muy minuciosa, especialmente cuando la incidencia de la enfermedad que pretendemos prevenir es muy reducida como consecuencia de la elevada cobertura vacunal, lo que puede llevar a que la detección de reacciones adversas asociadas puedan tener un impacto negativo en la aceptación por la sociedad y disminuir la efectividad del programa de inmunización.

Debido a las especiales características de las vacunas, tal vez sería aconsejable que su control de seguridad se realizara de manera independiente a la del resto de preparados farmacológicos. Asimismo, consideramos imprescindible realizar un registro informatizado de las dosis administradas y no solamente de las vacunas distribuidas, lo que permitirá estimar de una manera más precisa el riesgo real de la vacunación para tomar las medidas adecuadas al respecto.

Acontecimientos adversos, problemas relacionados con la medicación. Concepto y clasificación de reacción adversa

La utilización del medicamento en la asistencia sanitaria constituye un sistema complejo en el que interaccionan distintos elementos, entre ellos, la experiencia de los profesionales, la precisión del trabajo en equipo y la susceptibilidad individual del paciente. Consecuentemente, los acontecimientos adversos asociados a dicha asistencia suponen una patología emergente y un importante problema para la salud pública, ya que son frecuentes, pueden tener consecuencias graves y presentan una tendencia creciente; por todo esto, pueden desencadenar un gran impacto sanitario, económico, social e incluso mediático, siendo muchos de ellos potencialmente evitables.

En los últimos años se está dando más importancia a los acontecimientos adversos debidos a fallos o errores que se producen durante la utilización de la medicación que a las reacciones adversas desencadenadas cuando los fármacos se utilizan en condiciones adecuadas. En este sentido, se ha estimado que los acontecimientos adversos causados por errores de medicación, y, por lo tanto, prevenibles, han ocasionado en Estados Unidos más de 7.000 muertes anuales, y que alrededor de un 2% de los pacientes en el medio hospitalario presentan acontecimientos adversos prevenibles durante su estancia, lo que representa un coste de 2.000 millones de dólares anuales.

La definición clásica de la OMS describe una reacción adversa como «cualquier efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la administración de una dosis normalmente utilizada en la especie humana para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de alguna función fisiológica». En la actualidad esta definición es insuficiente y se prefiere ampliar el concepto, utilizando para ello el término «problema relacionado con la medicación» (PRM), que se define como un problema de salud, entendido como resultado clínico negativo derivado de la farmacoterapia que, producido por diversas causas, conduce a la no consecución del objetivo terapéutico o a la aparición de efectos no deseados. Los PRM se clasifican en seis tipos que comprenden tres dimensiones distintas: necesidad, efectividad y seguridad. De todos los PRM posibles, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) han sido las más descritas y cuantificadas.

En nuestro país, la legislación que regula la investigación de un nuevo medicamento (Real Decreto 223/2004) diferencia dos términos para definir los efectos no deseados, acontecimiento adverso y reacción adversa, mientras que en la fase postautorización —es decir, durante la farmacovigilancia (Real Decreto 1344/2007) del medicamento— sólo se aplica el término de reacción adversa. La justificación de esta diferencia terminológica radica en que en el caso de acontecimiento adverso no se presupone una relación de causalidad entre el fármaco estudiado y el efecto adverso.

Durante la investigación preautorización se define un acontecimiento adverso como «cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento», y una reacción adversa como «toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en investigación, independientemente de la dosis administrada». Asimismo, se define un acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave como «cualquier acontecimiento adverso o reacción adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o dé lugar a una anomalía o malformación congénita. A efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de acontecimiento adverso o reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores». Por último, se define una reacción adversa inesperada como «aquella reacción adversa cuya naturaleza o gravedad no se corresponde con la información referente al producto (por ejemplo, el manual del investigador en el caso de un medicamento en investigación no autorizado para su comercialización, o la ficha técnica del producto en el caso de un medicamento autorizado)».

Centrándonos en la fase postautorización, cabe recordar que la OMS define una reacción adversa como «cualquier efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la administración de una dosis normalmente utilizada en la especie humana para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de alguna función fisiológica». Esta definición ha sido recogida en nuestro país en el Real Decreto 1344/2007 por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Asimismo, se diferencia entre reacción adversa grave y reacción adversa inesperada; la primera se define como «cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores», mientras que se considera inesperada aquella «reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica».

En relación con todo esto, la seguridad de las vacunas constituye un ámbito específico de estudio, puesto que se trata de fármacos que se van a aplicar mayoritariamente a población infantil y sana. En la actualidad, los acontecimientos que suceden después de las vacunaciones son denominados «acontecimientos adversos después de la vacunación» (AADV), sin que implique una relación de causalidad, sólo de temporalidad. Estos AADV se pueden clasificar en diferentes tipos:

1. Acontecimientos adversos inducidos por la vacuna. Se deben a las características intrínsecas de la vacuna y a respuestas individuales de la persona (ej. linfadenitis por BCG).
2. Acontecimientos adversos precipitados por la vacuna. Se desencadenan después de administrar la vacuna y se precipitan como consecuencia de una predisposición previa (ej. la convulsión febril simple desencadenada después de la aplicación de una dosis de DTP en un niño predispuesto).
3. Acontecimientos adversos relacionados con errores programáticos. Son consecuencia de algún error ocasionado durante el almacenamiento, manipulación o administración de la vacuna (ej. la aparición de un absceso debido a una esterilización no correcta).
4. Acontecimientos adversos coincidentes. Este incidente podría haber ocurrido tanto si se administra la vacuna como si no (ej. la muerte súbita del lactante después de la vacunación durante el primer año de vida).
5. Reacción a la inyección. Determinados efectos asociados a la vacunación pueden explicarse por la ansiedad o el dolor que puede provocar la inyección, y no tanto por la propia vacuna (ej. hipotensiones ortostáticas en los momentos de vacunaciones en grupos escolares).
6. Acontecimientos adversos después de la vacunación por causas desconocidas. Son aquellos acontecimientos cuyas causas no se pueden clasificar en ninguno de los grupos anteriores.

La clasificación de reacción adversa más utilizada es la clásica de Rawlins y Thompson de 1977, que las divide en dos grandes grupos: reacciones adversas de tipo A y de tipo B.

Las reacciones de tipo A (del inglés augmented, aumentadas) se producen como consecuencia del efecto farmacológico del medicamento; son, por lo tanto, cuadros predecibles si conocemos las propiedades farmacológicas del producto, son dependientes de la dosis y aparecen con una alta incidencia y morbilidad, pero afortunadamente su letalidad es baja. Como ejemplos podemos comentar las alteraciones gastrointestinales producidas por los antiinflamatorios no esteroideos y la somnolencia generada por el consumo de ansiolíticos.

Las reacciones de tipo B (del inglés bizarre, anómalo o extraño) son totalmente independientes de la acción farmacológica del medicamento y, por consiguiente, son efectos farmacológicos anormales e inesperados. Se trata de cuadros impredecibles que no se han observado en la experimentación animal y que se originan como consecuencia de reacciones alérgicas o idiosincrásicas, no siendo dependientes de la dosis. Estas reacciones adversas presentan una baja frecuencia, pero, por el contrario, son de mayor gravedad, y su letalidad puede ser alta, de ahí que sean las que con más probabilidad se notifican. Como ejemplo podemos resaltar la hipertermia maligna desencadenada por ciertos anestésicos.

Se ha propuesto añadir dos niveles más a esta clasificación, pero por el momento no se ha alcanzado el consenso necesario para ello. No obstante, esas dos categorías serían las reacciones adversas de tipo C (del inglés cumulated, acumulado), que estarían asociadas a tratamientos prolongados, como, por ejemplo, la producción de insuficiencia renal por el uso prolongado de analgésicos, y las reacciones adversas de tipo D (del inglés delayed, retardado), que serían las retardadas, como, por ejemplo, la carcinogénesis y la teratogénesis.

Durante la investigación clínica preautorización de un medicamento es difícil detectar reacciones adversas de tipo B, o aquellas que se presentan con una frecuencia de 1/1.0001/10.000 o incluso inferior, o que requieren un amplio período de inducción, así como las que nacen como consecuencia de la interacción, bien con características de persona, bien con enfermedades concurrentes, o bien con terapias concomitantes.

Desde la perspectiva de la salud pública, es interesante diferenciar entre reacciones adversas evitables y no evitables. Las primeras se originan por la presencia de algún error en cualquier momento del manejo del medicamento, desde su fabricación hasta su consumo por parte del paciente, incluyendo también suministro, prescripción, dispensación y administración. También pueden estar ocasionadas por omitir las medidas preventivas disponibles que evitarían su aparición; así, por ejemplo, una reacción adversa local ocasionada por una vacuna antitetánica se podría haber evitado si previamente a su administración se hubiera atemperado el vial. Por otro lado, a medida que vamos teniendo más información sobre las reacciones adversas producidas por un fármaco, aquellas que en un principio se enmarcan como no evitables pasan a engrosar el grupo anterior puesto que, al conocer su etiología, es posible su prevención.

Gravedad, frecuencia y distribución de las reacciones adversas

Puede afirmarse que la acción de un medicamento en el organismo humano es imprevisible debido a las diferentes maneras en que los pacientes los asimilan, y puede originar reacciones adversas de distinta gravedad. En este sentido se establecen cuatro categorías: leve, moderada, grave y mortal. Se define una reacción adversa leve como aquella que es banal, de poca importancia y corta duración, que no afecta sustancialmente a la vida del paciente; como ejemplo podríamos citar el caso de aparición de dolor local tras la inoculación de una dosis de vacuna. La reacción adversa moderada sería aquella que dificulta las actividades cotidianas, que motiva baja laboral o escolar o bien el ingreso hospitalario. Y se considera la reacción adversa grave cuando amenaza directamente la vida del paciente.

A nivel europeo, simplemente se clasifican en reacciones adversas graves (engloba a las reacciones graves y mortales) y no graves (comprende las reacciones leves y moderadas).

Durante los últimos años, la bibliografía científica ha recogido un amplio número de estudios que han revelado la importancia de los problemas de salud relacionados con el consumo de medicamentos. Estas investigaciones presentan grandes diferencias en cuanto a población de estudio (atención primaria, urgencias hospitalarias, pacientes hospitalizados), metodología y definición aplicada (reacción adversa, efecto adverso, acontecimiento adverso, problema relacionado con el medicamento). Todo ello explicaría el baile de cifras obtenido en la frecuencia de efectos no deseables producidos por los medicamentos que requieren atención médica y que se pueden situar entre el 0,4 y el 47%.

Las reacciones adversas a los medicamentos han sido las más descritas y cuantificadas, y se consideran responsables del 1-3% de las consultas de atención primaria, el 1-4% de las consultas a los servicios de urgencias hospitalarias y el 3-6% de los ingresos hospitalarios; y entre el 10 y el 30% de los pacientes hospitalizados presentan reacciones adversas durante su ingreso.

En la actualidad, un amplio número de estudios han evaluado los PRM, concepto mucho más amplio que el de reacción adversa, como se ha comentado anteriormente. En este tipo de estudios se han obtenido unos porcentajes de incidencias de PRM que oscilan entre el 0,2 y el 28,1%.

Recientemente, en nuestro país, el estudio realizado por Otero-López (2006) detecta una incidencia de acontecimientos adversos por medicamentos, en pacientes hospitalizados, del 7,2% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 6,28,2), de los que el 19,9% eran prevenibles. Y el estudio de Baena (2005), llevado a cabo en un servicio de urgencias hospitalarias, detecta una prevalencia de PRM del 33,17% (IC del 95%: 31,09-35,25) y una frecuencia de reacciones adversas del 2,43%.

A través de estos estudios también podemos conocer que los agentes antiinfecciosos, los fármacos activos en el sistema nervioso central y los fármacos cardiovasculares son los grupos terapéuticos mayoritariamente asociados a RAM, y los sistemas que con mayor frecuencia se encuentran afectados son la piel, el aparato digestivo y el sistema nervioso central. Estos datos no difieren de lo publicado en otros países.

En cuanto a la caracterización de las RAM, podemos comentar que si bien se sospechan y notifican en pacientes de cualquier edad, casi las dos terceras partes se presentan en mayores de 40 años. No obstante, hay que tener presente que uno de los factores fisiológicos que más puede influir en la asimilación de un medicamento es la edad; en este sentido, el período embrionario-fetal junto a la edad infantil constituyen períodos de la vida en los cuales los efectos adversos potenciales son más susceptibles de aparecer, como consecuencia de no haberse concluido el proceso de maduración orgánica. Por otra parte, el proceso de envejecimiento progresivo que acompaña al desarrollo humano también hace más susceptible a la población anciana; así pues, en los dos extremos de la vida es mayor el riesgo de reacciones graves.

Otro factor implicado tanto en la frecuencia como en la gravedad de estas reacciones es la variable sexo, siendo la población femenina la que se ve afectada con más frecuencia como consecuencia no sólo de una mayor exposición a los medicamentos, sino también por una susceptibilidad intrínseca. Sin embargo, la gravedad suele ser mayor en los hombres.

A pesar de la variabilidad observada, la mayoría de los autores coinciden en los siguientes aspectos:

• los PRM están asociados con un aumento de la morbilidad, e incluso de la mortalidad, siendo muchos de ellos evitables;
• están implicados en los ingresos hospitalarios y en las visitas a urgencias, e incrementan el tiempo de estancia, y
• también contribuyen considerablemente al coste sanitario.

Podemos, por lo tanto, concluir que los PRM constituyen un importante problema de salud pública.

Sistema Español de Farmacovigilancia

El Real Decreto 1344/2007, que regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano en nuestro país, define el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV-MUH) como una estructura descentralizada que integra las actividades que las administraciones sanitarias realizan para recoger y elaborar la información sobre riesgos asociados a los medicamentos, coordinado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, a través de la Agencia Española del Medicamento. Todo ello permite la evaluación continua de la relación beneficio/riesgo de los fármacos y adoptar, en su caso, medidas reguladoras por parte de las autoridades sanitarias, con el objetivo último de reducir o eliminar un riesgo excesivo para la población en las condiciones de uso autorizadas. Con la entrada en vigor en julio de 2006 de la Ley de Garantía y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, se aúnan los esfuerzos de la administración sanitaria central con los de las administraciones sanitarias autonómicas para dotar a nuestro país de una fuente de información eficiente que permita la identificación precoz de los riesgos asociados a los medicamentos.

En la actualidad, el SEFV-MUH está integrado por una red de 17 centros de farmacovigilancia, uno por cada comunidad autónoma, coordinada desde la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), a través de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (DFEFV). Recientemente se han incorporado los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla a través de un procedimiento de colaboración de cada una de las unidades de farmacia de las dos ciudades autónomas con la DFEFV. El programa básico del SEFV-MUH es la notificación espontánea de reacciones adversas por parte de los profesionales sanitarios, también conocido como «Programa de Tarjeta Amarilla». También integra información procedente de otros ámbitos, como los estudios de postautorización, la publicación de casos en la bibliografía médica y las notificaciones procedentes de la industria farmacéutica.

Nuestra legislación obliga a los médicos, farmacéuticos, enfermeros y demás profesionales de la salud a notificar toda sospecha de reacciones adversas de las que tenga conocimiento, y enviarla lo más rápidamente posible al órgano competente en materia de farmacovigilancia de la comunidad autónoma correspondiente mediante la cumplimentación de la tarjeta amarilla.

Los centros de farmacovigilancia de cada comunidad autónoma dependen de sus Consejerías de Salud y constituyen el marco referencial para los profesionales sanitarios en el ámbito de las RAM. Asimismo, son los responsables de coordinar los programas de farmacovigilancia dentro de su demarcación geográfica: recogida, evaluación, codificación, formación e información sobre las RAM.

Cada centro evalúa las notificaciones de sospechas de RAM recibidas, solicita información adicional si se requiere y las incorpora a una base de datos nacional denominada FEDRA (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas). A esta base de datos tienen acceso a tiempo real todos los centros de farmacovigilancia, por lo que constituye una herramienta fundamental para la generación de señales. En la actualidad, y tras más de 20 años de experiencia, la tasa de notificación para el año 2006 se situó en 230 casos por millón de habitantes, y en el mes de marzo de 2007 la base de datos FEDRA había recogido un total de 121.023 notificaciones.

La DFEFV de la Agencia Española del Medicamento coordina todas las actividades del SEFV, administra la base de datos FEDRA y actúa como interlocutor con la industria farmacéutica y con los organismos internacionales, básicamente la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y el Centro Colaborador del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, que se encuentra en Uppsala (Suecia).

Procesos que integran la farmacovigilancia

En el proceso de la farmacovigilancia podría diferenciarse una primera fase, cuyo objetivo sería la identificación, cuantificación y evaluación de los riesgos dimanados del uso de los fármacos comercializados, y una etapa posterior orientada a la toma de decisiones que permitan mantener la relación beneficio/riesgo de los medicamentos en una situación favorable o, incluso, suspender su autorización a fin de prevenir a la población de riesgos innecesarios.

El primer paso es la generación de una señal de alerta, que pueda identificar un problema de seguridad desconocido antes de la comercialización del medicamento o, al menos, la sospecha razonable de su existencia. Posteriormente, estas señales se someten al proceso de verificación de hipótesis, es decir, se determina si dicha señal indica la presencia de una nueva reacción adversa o si, por el contrario, se trata de una falsa alerta. Si bien el primer paso es sencillo, el segundo presenta una mayor dificultad puesto que debe diferenciarse una verdadera «señal» de un «ruido de fondo», para lo cual básicamente se va a utilizar el método epidemiológico.

Son distintas las fuentes de información que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medicamentos una vez comercializados, y entre ellas podemos destacar la publicación de casos y series de casos, los estudios de estadísticas de morbimortalidad junto con las estadísticas de consumo del fármaco, el Programa de Notificación Espontánea de reacciones adversas (Programa de Tarjeta Amarilla), los estudios de postautorización, las bases de datos informatizadas, los programas específicos de farmacovigilancia mediante estudios de monitorización de la prescripción (PEM, prescriptionevent monitoring), los programas de vigilancia intensiva en hospitales y el cruce de registros médicos (Record-Linkage).

Básicamente, la identificación del riesgo se realiza mediante la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas por parte de los profesionales de la salud, que ha demostrado ser el método más eficiente, por lo que en muchos países (entre ellos España) se han creado sistemas permanentes de información que pretenden:

• facilitar al profesional de la salud la notificación de sospechas de reacciones adversas a través de un formulario sencillo (tarjeta amarilla) (fig. 20-1);
• recoger y validar dicha información, y
• registrarla en una base de datos común que posibilite la generación de «señales», manteniendo la confidencialidad del paciente y del notificador. En nuestro país, dicha base de datos recibe el nombre de FEDRA.

Este Programa de Tarjeta Amarilla es una red permanente de seguridad, capaz de detectar los problemas precozmente, mediante la generación de alertas cuando se notifican varios casos de una reacción adversa a un medicamento concreto. Su funcionamiento será correcto, evidentemente, y en realidad representará la frecuencia de las reacciones adversas y la utilización de medicamentos, en tanto en cuanto los profesionales notifiquen adecuadamente.

Las principales ventajas de este método son su sencillez y su carácter universal, ya que potencialmente abarca a toda la población, a todas las reacciones adversas y a todos los medicamentos comercializados. Por el contrario, entre sus inconvenientes destaca la infranotificación, puesto que se estima que sólo se notifica el 10% del total de las reacciones.

Es importante dejar muy claro que este sistema no pretende controlar la prescripción, que no solicita reacciones confirmadas, sino sospechas, que es confidencial y que no interfiere con otros sistemas.

Es importante que el profesional conozca que toda la información que envía es de utilidad, y que sólo la sospecha de que el medicamento ha podido participar en la aparición de cualquier cuadro clínico es suficiente para notificar. Posteriormente, el Centro Regional de Farmacovigilancia donde llega la notificación se encargará de evaluar el grado de relación causal.

La AEMPS, como coordinadora del SEFV-MUH, anima a la notificación de reacciones adversas comunes o aparentemente insignificantes, ya que pueden ayudar a identificar problemas de seguridad de los medicamentos. La figura 20-2 refleja las sospechas de RAM que deben ser notificadas, según las recomendaciones del SEFV-MUH.

Asimismo, también deben comunicarse las RAM que resulten por interacciones de medicamentos entre sí o con alcohol o tabaco, incluso con alimentos (zumo de pomelo, ajos), o que se desencadenen por errores de medicación durante la prescripción, dispensación o administración.

Para establecer la relación causal entre la administración del medicamento sospechoso y la aparición de la reacción adversa, el SEFV aplica los cinco criterios establecidos en el algoritmo de Karch y Lasagna, que son: secuencia cronológica, plausibilidad del acontecimiento descrito, efecto de la retirada del fármaco sospechoso, efecto de la reexposición al fármaco sospechoso y, finalmente, la existencia de una causa alternativa. Estos criterios permiten clasificar la relación de causalidad en cinco categorías: definitiva, probable, posible, condicional e improbable.

Una vez identificado un presumible nuevo riesgo de un medicamento, el siguiente paso radica en cuantificar la fuerza de asociación entre la reacción adversa y el fármaco, así como su probabilidad de aparición (incidencia).

Este segundo paso del análisis de riesgos sólo podrá hacerse con rigor a través de la aplicación de la epidemiología al estudio de los medicamentos, es decir, mediante la farmacoepidemiología.